Ομιλητής: Στέλιος Βούλγαρης

1. Ανεπιθύμητες ενέργειες της καταστολής των ανδρογόνων σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του προστάτη Ομιλητής: Στέλιος Βούλγαρης Επιστημονική Συνεδρίαση 25ης Απριλίου 2012

2. “ Ασκείν περί τα νουσήματα δύο, ωφελέειν ή μη βλάπτειν...» • Ποσοστό ειδικής της νόσου 5ετους επιβίωσης απο καρκίνο του προστάτη συνολικά αγγίζει το 98.8% • 30% των ανδρών με καρκίνο του προστάτη πεθαίνουν απο καρδιαγγειακά αίτια • Το επίκεντρο όσον αφορά τον ADT μετατοπίζεται στις ανεπιθύμητες ενέργειες και όχι τόσο στην αποτελεσματικότητα τους... SEER. http://seercancergov/statfacts/html/prosthtml.August 26, 2010 Lu-Yao G,et al. J Urol2004;171:2285–90.

3. Επιδημιολογία • Χρήση ADT στη Β. Αμερική: • 3.7% το 1991 31%το 1999 • 1 στους 3 απο τα 2 εκατομύρια ασθενών με CaPείναι σε ADT • RCT έδειξαν πως η χρήση ADT μπορεί να ΜΕΙΩΣΕΙ τη συνολική επιβίωση σε ασθενείς χαμηλού και ενδιάμεσου κινδύνου Wong YN, et al EurUrol2009;56:609–16.

4. Συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ADT • Σεξουαλική δυσλειτουργία • Εξάψεις • Απώλεια οστικής μάζας • Απώλεια μυικής μάζας • Αύξηση καρδιαγγειακού κινδύνου – μεταβολικό σύνδρομο • Αναιμία • Καταβολή δυνάμεων – διαταραχές θυμικού • Γυναικομαστία

5. Σεξουαλική δυσλειτουργία • Μείωση της libido και της στυτικής λειτουργίας • < 20% των ασθενών σε ADT διατηρούν τη στυτική τους λειτουργία • Απαραίτητη η ενημέρωση του ασθενούς και της συντρόφου του πριν την έναρξη της θεραπείας • Θεραπευτικές επιλογές όμοιες με του γενικού πληθυσμού αλλά χωρίς ισχυρές μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα τους

6. Εξάψεις Ι • Μέχρι και 80% των ανδρών υπο CAB • ΑΛΛΑ... Μέχρι και 1/3 του γενικού ανδρικού πληθυσμού ηλικίας 55-75 έχει εξάψεις (15% αυτών είναι ενοχλητικές) • Υπερδιέγερση του θερμορρυθμιστικού κέντρου στον υποθάλαμο • αγγειοδιαστολή εξάψεις - εφίδρωση Morrow PKet al, Oncologist. 2011;16(11):1658-64

7. Εξάψεις II • Σημαντική η συμπλήρωση ημερολογίου • Τυχαιοποιημένη μελέτη: • 75mg Βελναφαξίνης (Efexor) 47% • 100mg Cyproterone Acetate 94% • 20mg Medroxyprogesterone Acetate 84% • Medroxyprogesterone Acetate η θεραπεία εκλογής • ΑΛΛΑ... Μόνο 1 στους 5 άνδρες ζητούν θεραπεία Μείωση Irani J, et al. Lancet 2010;11:147–54.

8. Εξάψεις ΙΙΙ Pregabalin (Lyrica) Gabapentin Gabapentin for the Management of Hot Flashes in Prostate Cancer Survivors: A Longitudinal Continuation Study – NCCTG Trial N00CB Σύγκριση Gabapentin 300mgx1 και 300mg x3με Placebo για 4 εβδομάδες Στατιστικώς σημαντική μείωση εξάψεων μόνο σε δόση> 600mg/μέρα Χωρίς σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες Συμπέρασμα: Οφέλιμη η χρήση 300mgx3 • Phase III, Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Evaluation of Pregabalin for Alleviating Hot Flashes, N07C1 • Σύγκριση Pregabalin 75mg και 150mg x2με Placebo για 6 εβδομάδες • Συγκρίσιμη στατιστικώς σημαντική μείωση και στα δυο σκέλη αλλά περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (αυξηση σωματικού βάρους, υπνηλία)στα 150 mg • Συμπέρασμα: Οφέλιμη η χρήση 75mg x2

9. Μείωση βαρύτητας και συχνότητας εξάψεων στα τρια σκέλη της μελέτης Μειώση Βαρύτητας εξάψεων Μείωση Συχνότητας εξάψεων Loprinzi CL, et al. J Clin Oncol. 2010 Feb 1;28(4):641-7

10. Moraska AR, et al. J Support Oncol. 2010 May–Jun; 8(3): 128–132

11. Εξάψεις - Συμπεράσματα • Συχνό αλλά οχι πάντα ενοχλητικό πρόβλημα • Σημαντική η ποσοτικοποίηση του με ημερολόγιο • Αύξηση ωμεγα 3 • Pregabalin (75 x 2) • Megace 40mg • Βελναφαξίνη75mg • Cyproterone Acetate 100mg

12. Απώλεια οστικής μάζας • Χρήση παλαιότερων στοιχείων οδηγεί σε ψευδή διόγκωση του προβλήματος (μέχρι και 8.5% ετήσια οστική απώλεια στη σπονδυλική στήλη!) • Λήψη ασβεστίου και βιταμίνης D και ασκήσεις αντίστασης (μονο 10-20% των ασθενών τις ακολουθούν)

13. Κίνδυνος εμφάνισης κατάγματος σε ADT Daniell H.W., et al J Urol, 2000; 163: 181

14. Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτη Ι • 2 μελέτες Ζολενδρονικού Οξέως (Placebo arm με λήψη βιταμίνης D και ασβεστίου): • Καμία διαφορά στην εμφάνιση καταγμάτων • Μη στατιστικώς σημαντικές διαφορές στην οστική πυκνότητα • Χωρίς ασκήσεις αντίστασης ή αλλαγή τρόπoυ ζωής όλες οιομάδες μελέτης Smith MR, et al. J Urol2003;169: 2008–12 Ryan CW, et al J Urol2006;176:972–8

15. Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτηΙΙ • Τυχαιοποιημένη μελέτη Αλενδρονάτης απο του στόματος εβδομαδιαίως έναντι placebo • Στατιστικώς σημαντική (p=.02) περισσότερη οστεοπενία και οστεοπώρωση στην ομάδα placebo • Χωρίς διαφορά στην εμφάνιση καταγμάτων • Και πάλι χωρίς ασκήσεις αντίστασης ή αλλαγή τρόπου ζωής Greenspan SL, et al. Ann Intern Med 2007; 146:416–24

16. Μελέτες σε ADT σε ΜΗ μεταστατικό καρκίνο του προστάτηΙΙΙ • 6 μηνιαία χορήγηση Denosumabγια 3 χρόνια έvαντι placebo • MH στατιστικώς σημαντική διαφορά στην εμφάνιση καταγμάτων στους 36 μήνες • Αύξηση οστικής πυκνότητας στην κερκίδα με τη Denosumab • Αδιαμφισβήτητο όφελος σε ευνουχοάντοχο καρκίνο του προστάτη αλλά συζητήσιμο σε ΜΗ μεταστατικό Smith MR,et al. N Engl J Med 2009; 361:745–55

17. Παράγοντες κινδύνου για οστεοπόρωση • Διάρκεια ADT • Λευκή φυλή • Κάπνισμα • Καθιστική ζωή • Χαμηλός δείκτης μάζας σώματος • Το καθένα απο τα παραπάνω αυξάνει τον κίνδυνο κατάγματος • Ο διαλείπων ADT ΔΕΝ προστατεύει αφού αμέσως απο τους 9 πρώτους μήνες μειώνεται η οστική πυκνότητα • Ο έλεγχος της οστικής πυκνότητας αρχικά και μετά ετησίως προτείνεται πλεόν απο πολλούς συγγραφείς

18. Οδηγίες προς όλους του ασθενείς υπο χρόνιο ADT ανεξάρτητα της οστικής πυκνότητας • Τακτική άσκηση αντίστασης • Διακοπή καπνίσματος • Μείωση κατανάλωσης αλκοόλ και καφέ • Χαρήγησ ασβεστίου και βιατμίνης D • Αν η οστική πυκνότητα είναι φυσιολογική: επανέλεγχος σε 2 χρόνια • Σε οστεοπενία: επανέλεγχος σε 1 χρόνο • Οστεοπόρωση: • Πιθανή ένδειξη χορήγησης διφοσφωνικών, RANKL ή Selective Εstrogen Receptors • Ετήσια μέτρηση οστικής πυκνότητας

19. Συμπέρασματα για την απώλεια οστικής μάζας • Η σωστότερη χρήση ασβεστίου και βιταμίνης D μειώνει την απώλεια οστικής πυκνότητας • Συνιστάται η εκτίμηση απο διατροφολόγο πριν τη χορήγηση ασβεστίου ( δεν πρέπει να ξεπερνά 1200mg/day) • Χορήγηση βιταμίνης D 1000IU/day

20. Απώλεια μυικής μάζας • Συνοδεύεται απο αύξηση στην αντοχή στην ινσουλίνη, των λιπιδίων και του λιπώδους ιστού • Αντιμετώπιση: • Ασκήσεις αντίστασης τουλάχιστον 2 φορές την εβδομάδα (δεν υπάρχει φαρμακευτική θεραπεία) • Αύξηση της πρόσληψης πρωτεινών(20% της συνολικής κατανάλωσης θερμίδων) • Λήψη ωμέγα 3 (μείωση παραγόντων φλεγμονής)

21. ADT και καρδιαγγειακός κίνδυνος • Αμφιλεγόμενο πεδίο • Πρόκληση συνδρόμου παρομοίου με το μεταβολικό σύνδρομο: • Παχυσαρκία • Ινσουλινοαντοχή • Αύξηση τριγλυκεριδίων • Αίτια αύξησης καρδιαγγειακού κινδύνου: • Διαταρχή του προφίλ των λιπιδίων • Μείωση ευενδοτότητας αρτηριών • Επικήμυνση QT • Όμως...Πρόσφατη τυχαιοποιημένη μελέτη ΔΕ δείχνει σαφή αύξησηθνητότητας απο καρδιαγγειακά αίτια (follow up 8.1 έτη) • ADT αυξάνει και την HDL (μειώνοντας τον καρδιαγγειακό κίνδυνο) • Πολύ σημαντική η λήψη ωμέγα 3 και στατινών D'Amico AV, et al. J ClinOncol. 2007 Jun 10;25(17):2420-5 Efstathiou JA, et al. RTOG 92-02. Eur Urol 2008;54:816–23

22. ΑΝΑΙΜΙΑ • Νορμόχρωμη, νορμοκυτταρική • Συγκρίσιμη με την αναιμία του γενικού γηράσκοντα πληθυσμού αλλά πιο ραγδαίως εμφανιζόμενη • 10% πτώση του αιματοκρίτη απο του πρώτους μήνες • Χωρίς ανάγκη θεραπείας στο ΜΗ μεταστατικό καρκίνο

23. Καταβολή δυνάμεων • Αεροβική άσκηση και άσκησεις αντίστασης βοηθούν ( Level of evidence: I) • Πρόσληψη 1000-2000mg/day ginseng (Level of evidence: I) Galvao DA, et al. J ClinOncol2010;28:340–7. Barton DL, et al NCCTG trial N03CA. Support Care Cancer 2010;18:179–87

24. Διαταραχές θυμικού, κατάθλιψη, ποιότητα ζωής • Μόνο μια μακροχρόνια προοπτική μελέτη: • Άνδρες< 70 ετών με follow up > 3 έτη και διάγνωση καρκίνου προστάτη • Υψηλότερο ποσοστό ψυχικών διαταραχών στους άνδρες με ADT • Παρόλα αυτά άλλες μελέτες παρατήρησης (CaPSUREκαι SEER) απέτυγχαν να δείξουν το ίδιο όταν ελήφθη υπόψη η ηλικία, η συνοσηρότητα και το στάδιο της νόσου Smith DP, et al.BMJ 2009;339: b4817. Nelson CJ, et al.Cancer2008;113:1097–106

25. Γυναικομαστία • Οφείλεται σε διαταραχή του ισοζυγίου οιστρογόνων – τεστοστερόνης • 80% των ανδρών με μονοθεραπεία αντιανδρογόνου • 1-16% μόνο με τα LHRH- ανάλογα • Άντιμετώπιση: • Ταμοξιφένη • Τοπική ακτινοβολία • Χειρουργική αντιμετώπιση

26. Υπάρχει λύση; • Μήπως δε χρειάζεται αμέσως; • Κι αν χρειάζεται πρέπει να το παίρνω συνέχεια;

27. Αμεση vsκαθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη • Veterans' Administration Cooperative Urological Research Group (level of evidence I): • Άμεση έναρξη ADT σε ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο το υπροστάτη ΔΕΝ αυξάνει τη συνολική επιβίωση συγκινόμενη με placebo • Medical Research Council: Άμεση έναρξη μειώνει τη πιθανότητα επιπλοκών (συμπίεση ν.μυελού, επίσχεση, ουρητηρική απόφραξη) Blackard CE, et al.Cancer Chemother Rep.1975 Jan-Feb;59(1):225-7 Medical ResearchCouncil Trial. Br J Urol. 1997;79:235-246.

28. Αμεση vsκαθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη • RCT σε ασθενείς με θετικούς λεμφαδένες μετά προστατεκτομή: • Πλεονέκτημα στην άμεση έναρξη ADT ΑΛΛΑ... • Πολύ μικρός αριθμός ασθενών (μόλις 97...) • Μεγάλη (1300 ασθενείς) αναδρομική μελέτη έδειξε όφελος άμεσης έναρξης ΜΟΝΟ στους ασθενείς υψηλού κινδύνου : • Gleason Score > 7 • PSA Doubling time <12 μήνες Messing EM, et al. N Engl J Med. 1999;341:1781-1788 Moul JW,et al.Prostate Cancer Prostatic Dis. 2004;7:S2-S7

29. Αμεση vsκαθυστερημένη έναρξη ADT στο μεταστατικό καρκίνο του προστάτη Συμπέρασμα • PSA > 50ng/ml ή • PSA doubling time < 12 μήνες ή • Gleason Score ≥ 8 Άμεση έναρξη Moul JW, et al. Urology2011 78: S485–S493

30. Διαλείπων ανδρογονικός αποκλεισμός • Γιατί; • Ελάττωση των ανεπιθύμητων ενεργειών • Πιθανή καθυστέρηση της βιοχημικής υποτροπής • Μείωση του κόστους θεραπείας

31. Επιλογή ασθενών • SouthWesternOncology Group Trial 9346 • >1300 άνδες με μεταστατικό CaPκαι PSA≥ 5ng/ml • Εισαγωγική διάρκεια ADT 7 μήνες Τυχαιοποίηση των ασθενών με PSA≤4ng/ml • Αναμένονται τα μακροπρόθεσμα αποτελέσματα • Φαίνεται πως PSA ≤4ng/ml είναι ισχυρός δείκτης επιβίωσης • Συμπέρασμα:Ασθενείς που δεν επιτυγχάνουν PSA≤4ng/ml δεν πρέπει να είναι υποψήφιοι για διαλείποντα ADT Hussain M, et al. J ClinOncol. 2006;24:3984-3990.

32. Χρόνος επανέναρξης • SouthWesternOncology Group Trial 9346 • PSA6-15ng/ml σε στάδιο M0 • PSA 10-20 σε στάδιο Μ1 • PSA>3 μετα προστατεκτομή • PSA> 10 μετά ακτινοθεραπεία • Αναμένεται η τελική δημοσίευση των αποτελεσμάτων Hussain M, et al. J ClinOncol. 2006;24:3984-3990.

33. Αποτελεσματικότητα • South European Urological GroupPhase III Τrial • 766 ασθενείς με προχωρημένο καρκίνο • ΚΑΜΙΑ διαφορά στη συνολική επιβίωση • Καλύτερη ποιότητα ζωής αλλά και σεξουλαική λειτουργία στην ομάδα του διαλείποντος ADT Calais da Silva FE, et al. Eur Urol. 2009;55:1269-1277.

34. Συμπεράσματα • Οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ADT είναι πια στο προσκήνιο της έρευνας • Απαιτούνται κι άλλες RCT για να καθορίσουν με σαφήνεια το ισοζύγιο οφέλους – επιπτώσεων του ADT • Κύρια πεδία μελέτης: • Μεταβολικό σύνδρομο • Καρδιαγγειακός κίνδυνος • Σκελετικές επιπτώσεις

35. Συμπεράσματα • Χρειάζεται ο αποσαφηνισμός των δεικτών ιδεατής έναρξης, διάρκειας και αποτελεσματικότητας του ADT: • ?PSA • ?Τεστοστερόνη • Ο ρόλος του διαλείποντος ADT είναι η ελπίδα για το άμεσο μέλλον • Μέχρι τότε η ενσωμάτωση υγιεινού τρόποθ ζωής και διατροφής επικουρούμενη απο φάρμακα είναι η απάντηση στην αντιμετώπιση των ανεπιθυμητων ενεργέιών απο ADT

36. Σας ευχαριστώ