Roberta Celleno

1. Roberta Celleno MODELLI di TERAPIA INSULINICA Città di Castello 19 novembre 2011

6. Targets diControlloGlicemico A1c (%) Normal: 4-6% Fasting/Preprandial(mg/dL)(plasma equivalent) Postprandial (mg/dL)(2-hour) ACE <6.5 <110 <140 IDF <6.5 <100 <135 ADA <7.0* 90-130 <180** ** Peak American Diabetes Association. Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care. 2004,27:S15-S35 The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the Management of Diabetes Mellitus. Endocr Pract. 2002; 8(Suppl. 1): 40-82

7. La maggioranzadeipazienti con DMT2 in US e in EU ha un inadeguatocontrolloglicemico 100 US1 100 EU2 80 80 69% 64% 60 60 Percentage of subjects Percentage of subjects 36% 31% 40 40 20 20 0 0  7% < 7% > 6.5%  6.5% HbA1c (%) HbA1c (%) 1 Koro CE, et al. Diabetes Care 2004; 27:17–20. 2 Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23–S28.

8. Diagnosis Lifestyle intervention + Metformin No HbA1c7% Yes Add GLP-1 glitazone, DDP-IV (No hypoglycemia) Add basal insulin (Most effective) Add sulfonylurea, glinidi (Least expensive) ADA/EASD Consensus Guidelines Treatment Algorithm Nathan DM et al. Diabetes Care 2006;29:1963-1972

9. TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Quandoiniziare?

10. Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato

11. Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

12. Iniziare il trattamento insulinico quando i farmaci orali e l’intervento sullo stile di vita divengono inefficaci a mentenere il controllo glicemico al target consigliato Spiegare alla persone affette da diabete, sin dal momento della diagnosi, che l’insulina è comunque una delle possibili terapie e che può rivelarsi la migliore oppure l’unica per raggiungere o mantenere il controllo della glicemia Iniziare la terapia insulinica prima che il controllo glicemico si deteriori, generalmente prima che l’HbA1c >7.5%, in terapia ipoglicemizzante orale in dosi massimali

13. Fenotipizziamo i pazienti

15. Secrezione insulinica fisiologica nelle 24 ore • La secrezione insulinica nelle 24 ore è di 0.6 unità/kg • I livelli di insulinemia basale sono il risultato dello stress, malattie intercorrenti, attività fisica e peso corporeo • Normalmente la secrezione insulinica basale oraria è pari a 0.3 unità/Kg/24 • Il fabbisogno insulinico ai pasti dipende dalla quantità dei carboidrati e dal momento del pasto. A parità di carboidrati a colazione viene prodotta più insulina dal momento che in contemporanea è presente un picco degli ormoni controregolatori • Dal momento che le persone tendono ad essere meno attive di sera il fabbisogno insulinico tende ad essere leggermente più elevato dalle 18 alle 24 • Il fabbisogno insulinico è minimo fra le 24 e le 4 ADA. Practical insulin: a handbook for prescribing providers. 2nd edition. Alexandria: VA: 2007 CHO: carbohydrate

18. Le insuline umane disponibili

21. 80 60 40 20 0 0 2 4 6 8 10 Limiti dell’insulina umana regolare Fisiologia della secrezione insulinica • troppo lenta Flessibilità  • sottodosata Efficacia  • troppo lunga Sicurezza  Conc. insulina [µU/ml] sc. Insulinaumana Tempo dopo il pasto (ore) Modificata da Bolli GB. N Engl J Med 1984;310:1706.

22. Struttura dell’insulina umana e risposta fisiologica ai pasti Profilo farmacocinetico dell‘insulina umana solubile ipo-insulinizzazione iper-insulinizzazione Profilo insulinico fisiologico Insulina umana somministrata s.c. al pasto 7:00 15:00 17:00 9:00 11:00 13:00 19:00 23:00 1:00 3:00 7:00 5:00 21:00

24. 4.5 3.0 IRI (10-10 M) 1.5 0 5 4 Glicemia (mM) 3 2 0 1 2 4 3 5 ore AspartFarmacocinetica e Farmacodinamica Insulina Aspart: confronto PK e PD con l’insulina umana Insulina aspart Insulina umana solubile Farmacocinetica (PK): l’insulina aspart è assorbita più velocemente dell’insulina umana e raggiunge concentrazioni plasmatiche più elevate in minor tempo Farmacodinamica (PD): l’insulina aspart riduce la glicemia plasmatica più velocemente dell’insulina umana ed ha una minore durata d’azione Presentation title Adattato da Brange J et al. Nature (1988)

25. TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Come iniziare la terapiainsulinica?

26. Aspart Tipo 2: efficacia e sicurezza in S.I.T. Diabete tipo 2 Variazione della HbA1c Insulina Umana Solubile p = 0,031 ASPART® p < 0,001 Dopo 11 mesi, nei pazienti che passano da HI a aspart l’HbA1c si riduce di 0.9%. Non si sono verificati eventi avversi. Nessuna variazione significativa in dosaggio, BMI e frequenza di ipoglicemie. -0.5% HbA1c media (%) -0.4% 3 0 11 tempo (mesi) Adattato da Chlup et al.,Diab, Tech&Ther (2007)

28. Glargine • Analogo dell’insulina ad azione lenta: • Sostituzione dell’Asparagina con la Glicina in posizione 21 della catena A • Aggiunta di due molecole di Arginina alla posizione 30 della catena B • Il Punto Isoelettrico varia da 5,4 a 6,7

29. Glargine • Analogo dell’insulina ad azione lenta: • PUNTO ISOELETTRICO: pH al quale la molecola ha carica elettrica nulla e presenta la minima solubilità. QUINDI • La molecola rimane solubile al pH acido della preparazione ma precipita ad un pH superiore a 6,7 • Nel momento della iniezione, la preparazione “liquida” va in contatto con l’ambiente sottocutaneo a pH fisiologico (7,4) e si forma un microprecipitato.

30. Insulina DetemirLysB29(N-tetradecanoyl)des(B30)human insulin L’insulina detemir, è un analogo dell’insulina, solubile, formulato a pH neutro e ad azione prolungata acido grasso a 14 C (Acido miristico) Phe Gly Phe Arg Glu Tyr Thr Gly Pro Cys Lys Val Thr Lys Cys Asn A21 B29 Leu Tyr (B30) Gly A1 Asn Tyr Ile Glu Leu Val Leu Ala Glu Glu Gln Gln Tyr Val Cys Leu Leu Cys Ser Ser Thr Ile Cys His Ser Gly Cys Leu Gln His Asn Val Phe B1 Detemir si presenta in soluzione limpida Detemir è solubile a pH fisiologico

31. Detemir: meccanismo d’azione Sottocute Circolo ematico Tess. bersaglio • - autoassociazione • - legame rev. all’albumina • aumenta il tempo di permanenza nel sottocute • passaggio in circolo lento e graduale • - legame all’albumina • assorbimento indip. da variazioni di flusso • effetto “tampone“ verso eventuali variazioni di assorbimento • -affinità per albumina vs affinità per recettore insulina • prevale il legame con il recettore e quindi l’effetto sul tessuto bersaglio

32. NPH mol/Kg/min Detemir e Glargine µ Glucose Infusion Rate sc insulin n=20 T1DM Mean ± SEM 4.0 3.0 2.0 1.0 0 24 20 16 12 8 4 0 mg/Kg/min 0 4 8 12 16 20 24 Time (hours) Lepore M. et al., Diabetes49: 2142-8, 2000

33. Caratteristiche degli Analoghi Basali • Copertura delle 24 ore con una singola somministrazione • Bassa incidenza di ipoglicemie • Assenza di picchi • Riproducibilità d’azione • Scarsa variabilità intra ed inter-individuale • Controllo del peso corporeo Moghissi E.S., Curr Med Res Opin 2010, 26(3):589-98.

34. Insulin detemir Insulin glargine Effetto sul peso corporeo Mean weight gain was significantly less with insulin detemir compared with insulin glargine detemir glargine

35. Diabete e Peso Corporeo Differenze tra Detemir-Glargine-NPH

36. I LIMITI DELL’ INSULINA NPH Farmacocineticainappropriata effettopicco ipoglicemianotturna brevedurata iperglicemia a digiuno Variabilitàdell’assorbimentosottocute ampiefluttuazioniglicemicheda un giorno all’altro

37. TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Le insulinepremiscelate…

39. CONs • Non fisiologiche • Poco flessibili • Di difficile titolazione per la componente fissa di insulina prandiale e basale nella miscela • Rischio di inadeguata risospensione della miscela nelle penne Le Premix rappresentano un compromesso al trattamento ……. PROs • Percepite come convenienti • Minor n° di iniezioni/die

40. TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Come iniziare l’insulinizzazione?

41. Diabetic T2 Trattarel’iperglicemia a digiunoriduceilprofiloglicemicodelle 24 ore 400 300 200 Carico iperglicemico dovuto all’incremento della glicemia a digiuno Glucose (mg/dL) Normal 100 0 0600 1000 1400 1800 2200 0200 0600 Time of Day Adapted from Polonsky et al, N Engl J Med 1988.

42. L’usodell’insulinabasalenel DM T2 Iniziareiltrattamentoinsulinico come dose singoladiinsulinaserale long-acting, con l’obiettivodinormalizzare la glicemia a digiuno, in combinazione con ifarmaciorali: Metforminaquandopossibile (2 g/die) e/o secretagoghi (SU, glinidi, GLP-1)

43.  glucose uptake  hepatic glucose production  fasting hyperglycemia  postprandial glucose Terapia CombinataBedtimeinsulin + Daytime AOD Daytime AOD/ Rapidanalog Bedtime insulin Circulating insulin HbA1c

44. Il razionale della terapia combinata Insulina+AOD • Riduce la glucotossicità sulla b-cellula, aumentando la diponibilità insulinica ai pasti • Riduce la produzione epatica di glucosio • Riduce il rischio ipoglicemico • Riduce l’incremento ponderale • Transizione allo schema basal-bolus

45. TERAPIA INSULINICA nel DMT2 Il target puòessereraggiunto?

46. Disegnodello studio TITRATE™ study Detemir once daily Self-adjusted target FPG 70-90 mg/dl • Main inclusion criteria: • Type 2 diabetes, ≥3 months • 7%≤HbA1c≤9% • BMI ≤45 kg/m2 • Age ≥18 years • Insulin naïve Prior OAD therapy (n=122) Detemir once daily Self-adjusted target FPG 80-110 mg/dl Screening period (n=122) • Detemir was initiated at 0.1 to 0.2 unit/kg or 10 units once daily at dinner or bedtime • Dose titration was based on the PREDICTIVE® 303 patient-directed self-titration algorithm • Patients continued on OAD therapy Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.

47. Algoritmo 303 Dose adjustment for each arm Patients who experienced hypoglycaemia reduced their daily dose by 3 units Titration at a once-daily dose 3 units 3 FPG >90 mg/dl FPG >110 mg/dl Increase dose 0 0 0 FPG target range 70-90 mg/dLor 80-110 mg/dL Maintain dose no adjustment Maintain dose 3 Decrease dose FPG <70 mg/dl FPG <80 mg/dl 3 units Blonde L et al., Diabetes Obesity & Metabolism. 11, 2009, 623-631.

48. Vantaggi dell’ insulina detemir rispetto alla insulina NPH ed alle insuline premiscelate • Riducegliepisodiipoglicemici, in particolarequellinotturni • Riducel’incrementoponderale • Puòessereutilizzatapiùfacilmente in regimiditrattamentoaggressivi per portare un maggiornumerodipazientiai targets • Aumenta la flessibilità e convenienza del trattamento Monosomministrazione giornaliera (efficacia indipendente dal timing) Non necessita di risospensione Necessita di un autocontrollo meno “stringente” Profilo di assorbimento indipendente dalla sede cutanea

49. …Quandol’insulinabasale non bastapiù…. • Se la glicemia a digiuno è normalizzatadall’insulinabasale long-acting, ma l’ A1c è ancora >7.0%, • Mantenerel’insulinabasale, • Aggiungerel’analogo ad azionerapida al pasto

50. Normal postprandial values (Mean±SD, n=23) S.c. injection of soluble insulin in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=20) S.c. injection of lispro, aspart or glulisine in diabetic subjects (Mean ± SEM, n=10) 80 60 40 20 0 Miglior controllo post-prandiale PLASMA INSULIN Plasma Free Insulin (µU/ml) 0 2 4 6 8 10 12 Time After Insulin Injection or Meal Ingestion (Hrs) Minor rischio di ipoglicemia post-prandiale tardiva Bolli G.B., N.Engl.J.Med. 310:1706, 1984