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第二十二章 肝生物化学

第二十二章 肝生物化学. Biochemistry of the Liver. 第一节 肝在物质代谢中的作用. The Liver Roles in Metabolism. 一、肝细胞的结构特点赋予其多重代谢功能. （一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性. ＊ 不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。. ＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带：. I 区：肝小叶门周区 III ：肝小叶中央周区 II 区：介于 I 区与 III 区之间. 终末微血管. 中央静脉. 肝门管区. Ⅲ. Ⅱ. Ⅰ. Ⅰ. Ⅱ. Ⅲ. 肝门管区.

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第二十二章 肝生物化学

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Presentation Transcript

  1. 第二十二章 肝生物化学 Biochemistry of the Liver

  2. 第一节肝在物质代谢中的作用 The Liver Roles in Metabolism

  3. 一、肝细胞的结构特点赋予其多重代谢功能 （一）不同部位肝细胞具有物质代谢的异质性 ＊不同部位的肝细胞获得的氧和营养物质具有差异。 ＊以终末微血管为中轴，将肝小叶中的肝细胞分为三条带： I 区：肝小叶门周区 III ：肝小叶中央周区 II区：介于I区与III区之间

  4. 终末微血管 中央静脉 肝门管区 Ⅲ Ⅱ Ⅰ Ⅰ Ⅱ Ⅲ 肝门管区 中央静脉 肝细胞分带示意图 箭头表示血流方向 目 录

  5. （二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的场所之一（二）肝细胞是机体物质代谢最活跃的场所之一 ＊肝细胞富含细胞器，其中以内质网、线粒体、溶酶体和过氧化酶体含量最为丰富。 ＊肝细胞含有3个不同功能膜域（membrane domain），即血窦域、胆小管域和与这两个膜域相连接的侧域。

  6. 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应。 二、肝是维持血糖正常水平的重要器官 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？ 糖异生 肝糖原的合成与分解 糖酵解途径 磷酸戊糖途径

  7. 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ • 饱食状态 肝糖原合成↑ 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 • 空腹状态 肝糖原分解↑ • 饥饿状态 以糖异生为主 ※脂肪动员↑→酮体合成↑ →节省葡萄糖

  8. 三、肝在脂类代谢中占据中心地位 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运输均具有重要作用。 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo CⅡ)、脂蛋白的降解 (LDL)。

  9. 肝在脂类代谢各过程中的作用 • 肝细胞合成并分泌胆汁酸，帮助脂类物质的消化与吸收。 • 肝细胞是体内代谢脂酸的主要器官，也是脂酸β－氧化的重要场所。 • 肝在调节机体胆固醇平衡上起着中心作用。 • 肝处于脂蛋白的中心地位。 • 肝磷脂（尤其是卵磷脂）的合成非常活跃。

  10. 四、肝的蛋白质代谢与肝外组织密切相关 • 在血浆蛋白质代谢中的作用： • 合成与分泌血浆蛋白质（γ球蛋白除外） • 清除血浆蛋白质（清蛋白除外） • 在氨基酸代谢中的作用： • 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外）。 • 清除血氨及胺类，合成尿素。

  11. 五、肝参与多种维生素和辅酶代谢 • 脂溶性维生素的吸收 • 维生素的储存 肝是Vit A、E、K和B12的主要储存场所。 • 维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成 • 维生素的转化 Vit D3 → 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素→辅酶的组成成分

  12. 第二节 肝的生物转化作用 Biotransformation in the Liver

  13. 内源性：如激素、胺类等 外源性：如药物、毒物等 一、肝的生物转化作用是机体的重要保护机制 ＊生物转化的定义 一些非营养物质在体内的代谢转变过程称为生物转化 (biotransformation) 。 ＊生物转化的对象 非营养物质

  14. ＊生物转化的主要场所 • 肝是生物转化最重要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤也有一定生物转化功能 。 • ＊生物转化的意义 • 对体内的非营养物质(xenobiotics)进行转化，使其灭活 (inactivate)，或解毒(detoxicate)；更为重要的是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外。 ※ 肝的生物转化作用≠解毒作用（detoxification）

  15. 二、肝的生物转化反应可分为两相 • 概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外。 * 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必须与某些极性更强的物质结合, 即第二相反应，才最终排出。

  16. （一）第I相反应包括氧化、还原和水解反应 1.细胞色素P450加单氧酶是氧化异源物的最重要的酶 • 存在部位：微粒体内(滑面内质网) • 组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素 P450还原酶 • 催化的基本反应： RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP++H2O

  17. 基本特点： • 能直接激活氧分子，其中一个氧原子加入底物分子中，另一氧原子被还原为水，故又称为混合功能氧化酶。

  18. 产物：羟化物或环氧化物 • 举例： 苯胺 对氨基苯酚

  19. 多环芳烃的生 物转化过程

  20. 迄今已鉴定出30余种人类编码CYP的基因。 • 按氨基酸序列同源性在40%以上分类，可将人肝细胞P450分为5个家族：CYP1、CYP2、CYP3、CYP7和CYP27。 • 在同一家族中，按氨基酸序列同源性在55%60%，又可进一步分为A、B、C等亚族。 • 对异生素进行生物转化的主要CYP是CYP1、CYP2和CYP3。其中又以微粒体CYP3A4、CYP2C9、CYP1A2和CYP2E1的含量最多。

  21. 黄曲霉素是致肝癌的重要危险因子 ——黄曲霉素B1经CYP作用生成的黄曲霉素2,3-环氧化物可与DNA分子中鸟嘌呤结合，引起DNA突变。 2,3-环氧黄曲霉素 环曲霉素与DNA的 结合产物 黄曲霉素B1 DNA-鸟嘌呤

  22. 2.黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶2.黄素-加单氧酶是氧化含氮、硫、磷和硒化合物的重要的酶 • 黄素-加单氧酶（flavin containing monooxygenase，FMO）是依赖NADPH和FAD的黄酶，可氧化内源性和外源性的含氮、硫、磷、硒等亲核杂原子的药物和其他异源物。 • 人肝微粒体含有三种FMO同工酶，分别是FMO3、FMO4和FMO5。其中，FMO3的活性占肝微粒体FMO总活性的70%90%。FMO1仅见于新生儿。

  23. 黄素-加单氧酶催化机制

  24. 甲巯咪唑 甲基咪唑 三氟吡啦嗪 N-羟基三氟吡啦嗪 目 录

  25. RCH2NH2+O2+H2O2 RCHO+NH3+H2O 3. 单胺氧化酶氧化脂肪族和芳香族胺类 • 单胺氧化酶( monoamine oxidase, MAO) • 存在部位：线粒体内 • 催化的反应： 相应的醛 胺类物质

  26. 3,4,5-三甲氧基苯乙醛 3,4,5-三甲氧基苯乙酸 麦斯卡林 目 录

  27. 4. 醇脱氢酶和醛脱氢酶将乙醇氧化生成乙酸 • 存在部位：胞液中 • 催化的反应： • 醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase, ADH)催化醇类氧化成醛。 CH3CH2OH + NAD+ CH3CHO + NADH + H+ • 醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase, ALDH)催化醛类生成酸。 CH3CHO + NAD+ + H2O  CH3COOH + NADH +H+

  28. ADH是乙醇代谢的限速酶。ALDH2活性低下，是该人群饮酒后乙醛在体内堆积，引起血管扩张、面部潮红、心动过速等反应的重要原因。 长期饮用乙醇可使肝内质网增殖。大量的乙醇可稳定内质网内CYP2E1的活性和增加其mRNA的含量，即启动微粒体乙醇氧化系统(microsomal ethanol oxidizing system, MEOS)。CYP2E1不但在氧化乙醇时消耗ADPH和氧，而且还催化脂质过氧化，产生羟乙基自由基。后者可进一步促进脂质过氧化和肝损伤。

  29. 硝基还原酶(nitroreductase) : 羟氨苯 氨基苯 硝基苯 亚硝基苯 还原产物：相应胺类 5. 硝基还原酶类和偶氮还原酶类是第I相反应的主要还原酶

  30. 偶氮还原酶(azoreductase) : 邻氨基苯甲酸 N-二甲基氨基苯胺 甲基红

  31. 6.酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶6.酯酶、酰胺酶和环氧化物水解酶是生物转化的主要水解酶 • 存在部位：肝细胞内质网和胞液中 • 催化的反应 酯酶(esterases)可以水解羧酸酯、硫酯、磷酸酯等，产生水溶性较强的酸和醇。 酰胺酶(amidase)可水解各种酰胺类。 环氧化物水解酶(epoxide hydrolase)主要存在于肝细胞微粒体中，胞液虽也有环氧化物水解酶，但不重要。该酶水解环氧化物产生邻二醇 。

  32. O C H O CH CH C 3 CH CH C 2 2 2 2 N C C CH CH CH O C H N CH CH CH C OH 2 2 2 3 2 2 2 CH CH C CH CH C 2 2 2 2 C H 3 苯丁酸氮芥 苯丁酸氮芥异丁酯 肼 异烟酸 异烟肼 苯并芘 苯并芘-7,8-二醇 DHEP-BP

  33. （二） 第Ⅱ相反应是结合反应 • 结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应。 • 结合剂：葡糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团。

  34. 2NADH+ 2H+ 2NAD+ UDPG脱氢酶 1. 葡糖醛酸结合反应是最普遍存在的结合反应 • 尿苷二磷酸葡糖醛酸 (UDPGA)是葡糖醛酸基的直接供体。

  35. + UDPGA 苯酚 • 催化酶： • 葡糖醛酸基转移酶(UDP-glucuronyl transferases,UGT) 举例： + UDP 苯β葡糖醛酸苷

  36. UGT 人肝 基因型 及编码酶的特异性 基因类型 特征性底物 UGT1A1 胆红素，丁丙诺啡，雌三醇 a a a UGT1A4 5 - - - 3 - 20 - 叔胺， 孕烷 二醇，雄固酮 UGT1A6 5 ’ - 羟色胺 UGT1A9 甲状腺素 UGT2B7 吗啡，去甲羟基安定，雌三醇，猪脱氧胆酸 UGT2B15 雄激素，酚酞

  37. ＋PAPS 雌酮 2. 硫酸结合也是常见的结合反应 • 催化酶：硫酸转移酶(sulfate transferase) • 硫酸供体: 3´-磷酸腺苷5´-磷酸硫酸( PAPS) X-OH + PAPS  X-OSO3H + PAP 举例 +PAP 雌酮硫酸酯

  38. 催化这类反应的酶称为谷胱甘肽S－转移酶（glutathione S-transferase, GST）。 3. 谷胱甘肽结合反应是细胞自我保护的重要反应 黄曲霉素B1-8,9-谷胱甘肽 谷胱甘肽结合产物环氧化物

  39. 苯甲酸 苯甲酰CoA 甘氨酸 苯甲酰CoA 苯甲酰甘氨酸 4. 某些氨基酸可以与异源物的羧基结合

  40. 5. 甲基化反应是代谢内源化合物的重要反应 • 甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸(SAM) 尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺

  41. 儿茶酚 O-甲基儿茶酚

  42. 6. 乙酰基化反应是某些含胺异源物的重要代谢途径 乙酰辅酶A 辅酶A 异烟肼 乙酰异烟肼 磺胺 N-乙酰磺胺

  43. 三、生物转化作用受许多因素的调节和影响 (一)许多生物转化的酶类是诱导酶 许多异源物可以诱导一些生物转化酶的生物合成来加速其自身的代谢，或影响其他异源物的生物转化。

  44. ２个基本类型的诱导作用： 巴比妥酸型诱导作用 ： 巴比妥酸、苯巴比妥、苯妥英等不仅升高各种CYP和UGT的活性，还可引起肝肿大和增加滑面内质网的数量。 多环芳香烃型诱导作用： 多环芳香烃主要诱导芳香烃羟化酶（aryl hydrocarbons hydroxylase，AHH）活性。

  45. （二）遗传因素可显著影响生物转化酶的活性 遗传变异可引起个体之间生物转化酶类分子结构的差异或酶合成量的差异。 变异产生的低活性酶可因影响药物代谢而造成药物在体内积留；高活性酶可缩短药物的作用时间或药物代谢的毒性产物的增多。

  46. （三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响（三）年龄、营养、疾病等均可对生物转化作用产生影响 1．人肝生物转化酶有一个发育的过程 2．许多药物可以影响肝葡糖醛酸化的能力 3．老年人肝的生物转化能力仍属正常 4．某些生物转化反应有性别差异 5．食品对肝生物转化活性也有影响 6．疾病可对肝生物转化作用产生影响

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