第二节注射剂

第二节注射剂

一、注射剂的概念、分类和特点 （一）注射剂的概念与分类、给药途径 1、概念：将药物制成供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末。 2、分类按分散系统分：溶液型：水针、油性注射剂混悬型：鱼精蛋白胰岛素乳浊型：静脉营养乳剂注射用无菌粉末：青霉素，阿齐霉素等

3、给药途径 • 静脉注射(IV)：静推和静滴，非水溶液、混悬液不能使用，所用注射剂不得添加抑菌剂。 • 椎管注射：注射剂的渗透压和pH应与脊椎液相等，不含微粒，量不超过10ml. • 肌肉注射(IM)：剂量1～5ml，刺激性太大的药物不宜使用。 • 皮下注射(SC)：水溶液为主，剂量1～2ml。 • 皮内注射(ID)：剂量0.2ml以下，常用于过敏性试验或疾病诊断。 • 其他途径：穴位注射、腹腔注射、关节腔注射、动脉注射。

（二）注射剂的特点和一般要求 1、特点 • 药效迅速、作用可靠 • 适用于不宜口服的药物：被消化液破坏、首过效应明显、口服吸收差、消化道刺激性强 • 适用于不宜口服的病人：不能吞咽、昏迷、严重呕吐 • 产生局部定位作用 • 使用不方便、注射疼痛 • 易交叉污染、安全性差 • 制备过程复杂、质量要求高、成本高

2.一般质量要求 • 无菌：不得含有活的微生物和芽孢 • 无热源： • 澄明度：不得有肉眼可见的浑浊或异物 • pH值：4～9 • 渗透压：等渗，可稍高渗，不可低渗 • 安全性：无毒无刺激性 • 稳定性： • 降压物质：复方氨基酸注射液 • 含量、色泽、装量等

无针注射释药系统 • 是采用经皮释药的粉末/液体喷射手持器具，利用高压气体（氦气等)将药物粉末/液滴瞬时加速至750米/秒，经皮肤细胞进入皮内。它可控制释药深度，且可将大分子（如抗原）直接释放至表皮内，而普通针头是难以办到的。 • 生物喷射公司(Bioject)上市了用于释放小儿人生长激素的无针头给药器，商品名Saizen。 • 医药家政公司(The medical House PLC)已在销售新颖的Mhi-500胰岛素无针头注射释药系统。 • 现销售额4亿美元，2010将增至20亿美金。

无针粉末注射剂

醋酸亮丙瑞林注射用混悬剂 • 阿莫西林注射用混悬液(动物实验）

（三）热原(Pyrogen) • 1.概述 • (1)含义：一类能引起恒温动物体温异常升高的微生物的代谢产物 • 危害程度：10－μg/Kg→40＋℃并可休克、死亡(称：热原反应) • 如：大腸杆菌： • 伤寒杆菌：0.2μg/Kg(家兔)

(2).热原的来源及组成： • 来源：微生物生长过程的代谢产物 • (贮存于外-固膜间，细菌死亡后释出) • 组成：蛋白质＋磷脂＋脂多糖→内毒素 • 　磷脂多糖的基本组成： • 璘脂A(LA)、核心多糖(KDO)及O-特性侧链 • 至热程度：(与菌种差异相关) • 　革阴菌＞革阳菌＞球菌＞酵母菌

2.热原的基本性质 • (1).耐热性：高常规灭菌不能除去热原 • 100℃条件：不被破坏 • 125℃/30min：不完全破坏(热压灭菌不能除去) • 180＋℃/3h：可完全破坏 • (2).水溶性：可溶于水(亲水性高分子组成) • (3).滤过性： • 具滤过性：分子量：约10万 • φ：1~5nm(病毒范围) • (常规滤器无截留；超滤器不完全截留)

(4).具被吸附性 • 活性炭：表面吸附(输液生产常用) • 离子交换树脂：交换吸附 • (5).不挥发性 • 可通过(重)蒸餾法除去 • 须有隔沫装置防止由雾滴进入 • (6).其他性质：可被強酸碱及强氧化剂破坏

3.热原污染的途径 • (1)注射用水 • (2)原辅料 • (3)容器.用具.管道与设备等 • (4)制备过程与生产环境 • (5)输液器具

4.除去热原的方法 • 〈一〉药液及溶媒中热原的除去 • (1).物理吸附法(利用吸附性，指表面吸附) • 常用吸附剂：活性炭(或白陶土等) • 方法：0.01～0.5%活性炭/煮沸15min • 应用：药液中热原的去除 • 脱色(吸附色素) • 注意：药物含量↓

(2).离子交换(树脂)法除去 • 原理：热原具弱解离性(具负电荷) • 常用树脂：强碱型阴树脂＞弱碱型阴树脂 • 应用：溶媒热原去除(蒸餾前预处理) • (不宜药液应用) • (3).其他方法：葡聚糖凝胶(分子筛)滤过 • 超滤法 • 反渗透法

二〉容器、用具器皿的热原去除(物理、化学法) • (1).高温破坏：180℃/2h,250℃/30min • (2).酸碱及氧化剂破坏法/重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原 • 5.热原的检查(生物检查法) • (1).家兔法(C.P.：热原检查法) • 动物：家免三只、体重：1.7 ～ 3.0Kg/只 • 给药及判断：耳静脉给药；按CP檢查法判定

(2).鲎珠法(C.P.：细菌内毒素检查法：判断内毒素限量法) • 鲎珠：鲎血的变形细胞 • 检查原理：0.0001ug/m1热原＋鲎试剂→凝胶反应 • 特点：简单、迅速、灵敏 • 可靠性差(假阳性、革阴菌热原敏感) • (仅为生产过程的控制，不能代替家兔法)

二、溶剂及附加剂 （一）注射用水： 1.基本概念：原水：自来水或深井水，用于制备纯化水纯化水：原水经适宜方法制得的供药用的水，作为普通制剂的溶剂或试验用水注射用水：纯化水经蒸馏所得的水，作为注射剂的溶剂灭菌注射用水：注射用水经灭菌所得的水作为粉针的溶剂、注射液的稀释剂等

2、注射用水的质量要求 pH（5-7）、氨（<0.00002% ）、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物及重金属、热原检查（每ml中内毒素不得超过0.25EU）。按照药典规定除了检查蒸馏水的检查项目制备后12小时内使用

3.原水处理 目的：最大限度的去除水中的不溶性杂质、可溶性盐类、微生物及热原。方法：离子交换法、电渗析法、反渗透法

1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。离子交换树脂的优点主要是处理能力大，脱色范围广，脱色容量高，能除去各种不同的离子，可以反复再生使用，工作寿命长，运行费用较低(虽然一次投入费用较大),水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。1）离子交换法：可以去除绝大部分水阴阳离子（比电阻大于100万Ωcm，对细菌和热源也有一定的去除作用。离子交换树脂的优点主要是处理能力大，脱色范围广，脱色容量高，能除去各种不同的离子，可以反复再生使用，工作寿命长，运行费用较低(虽然一次投入费用较大),水化学纯度高，设备简单，耗能小，成本低。

阳离子交换树脂： 氢型：RSO3- H+ 钠型（稳定）Na+ 阴离子交换树脂：氢氧型：RN +(CH3)3OH- 氯型（稳定）： Cl- ◇离子交换树脂都是用有机合成方法制成 ◇离子交换树脂不溶于水和一般溶剂 ◇树脂中的离子与溶液中的离子互相交换，从而将溶液中的离子分离出来 • 阳床 脱气塔（CO2）阴床混合床

离子交换树脂的基体(matrix)，制造原料主要有苯乙烯和丙烯酸(酯)两大类，它们分别与交联剂二乙烯苯产生聚合反应，形成具有长分子主链及交联横链的网络骨架结构的聚合物.离子交换树脂的基体(matrix)，制造原料主要有苯乙烯和丙烯酸(酯)两大类，它们分别与交联剂二乙烯苯产生聚合反应，形成具有长分子主链及交联横链的网络骨架结构的聚合物.

2）电渗析法： 较离子交换经济，节约酸碱，但比电阻低（ 100万Ωcm），常用于离子交换的前处理。浓水淡水

3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。3）反渗透法：20世纪60年代发展起来的，国内目前主要用于原水的处理，美国药典将其用于制备注射用水。

反渗透过滤器

4）蒸馏法

1. 蒸气； 2. 第一节蒸发器； 3. 第二节蒸发器； 4. 第三节蒸发器； 5. 冷凝器； 6. 冷却水进口； 7. 预滤无盐水； 8. 蒸馏水出口； 9. 冷却水出口

5）制备流程 自来水砂滤过器活性碳吸附细滤过器电渗析装置（或反渗透装置）阳离子树脂床阴离子树脂床脱气塔混合树脂床热贮存器80°C 蒸馏水机注射用水

（二）注射用油 • 一般为精制的植物油，常用的油有麻油、茶油、大豆油等。要求：无异臭，无酸败味；色泽不得深于黄色6号标准比色液；在10℃时应保持澄明。皂化值为185~195；碘值为126 ~140；酸值不大于0.1

酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。酸值说明油中游离脂肪酸的多少，酸值高质量差，也可以看出酸败的程度。 • 碘值说明油中不饱和键的多少，碘值高，则不饱和键多，油易氧化，不适合注射用。 • 皂化值表示油中游离脂肪酸和结合成酯的脂肪酸的总量多少，可看出油的种类和纯度。 • 考虑到油脂氧化过程中，有生成过氧化物的可能性，故最好对注射用油中的过氧化物加以控制。

植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败，植物油是由各种脂肪酸的甘油酯所组成。在贮存时与空气、光线接触，时间较长往往发生复杂的化学变化，产生特异的刺激性臭味，称为酸败， • 酸败的油脂产生低分子分解产物如醛类、酮类和脂肪酸。这样的油，就不可能符合上述注射用油的标准。 • 凡不符合药典规定的油，均须加以精制，才能供注射用。 • 注射用油应贮于避光密闭洁净容器中，避免日光、空气接触，还可考虑加入没食子酸丙酯、生育酚等抗氧剂。

（三）其它注射用溶剂 • (一) 乙醇 • 本品与水、甘油、挥发油等可任意混合。毒性： • 对小白鼠的LD50静脉注射为1.973g/kg，皮下注射为8.285g/kg。 • 采用乙醇为注射用溶剂时浓度可高达50%，如氢化可的松注射液。 • 可供肌肉或静脉注射，但浓度超过10%肌内注射就有疼痛感。

(二) 甘油 本品与水或醇可任意混合。由于粘度，刺激性等原因不能单独作为注射用溶剂，利用它对许多药物具有较大溶解性的特点，常与乙醇、丙二醇、水等混合应用。毒性：对小白鼠的LD50皮下注射为10ml/kg，肌内注射6ml/kg，大白鼠静脉注射LD50为5～6g/kg。常用浓度一般为1～50%。

(三) 丙二醇 • 即1, 2-丙二醇，本品与水、乙醇、甘油相混溶，能溶解多种挥发油。 • 在注射剂中，本品在一般情况下稳定，但高温下(250℃以上)可被氧化成丙醛、乳酸、丙酮酸及醋酸，丙二醇已广泛用作注射用溶剂，其特点是溶解范围较广。 • 可供肌内、静脉等给药。采用丙二醇为溶剂的有安定注射液。 • 毒性：小鼠腹腔注射的LD50为9.7g/kg，皮下注射LD50为18.5g/kg，静脉注射LD50为5～8g/kg。 • 常用浓度为1%～50%。

(四) 聚乙二醇(Polyethylene glycols, PEG) • 聚乙二醇分子式可用HOCH2(CH2OCH2)nCH2OH表示，PEG300, 400(此数字表示平均分子量)，可作注射用溶剂， • PEG400, 粘度0.73cPa.s(7.3cps)(99℃)，比重1.125，无色略有微臭液体，能与水、乙醇相混合，化学性稳定，常作注射用溶剂。如噻替派注射液。 • 毒性：PEG400小白鼠腹腔注射LD50为4.2g/kg。大白鼠皮下注射PEG400, 10ml/kg，未见持久的损害，结果与丙二醇相似。PEG300常用浓度为1%～50%。

(五) 苯甲酸苄酯 • 本品不溶于水和甘油，能与乙醇(95%)，脂肪油相混溶。 • 如二巯基丙醇油注射液，苯甲酸苄酯不仅作为助溶剂，而且能够增加二巯基丙醇的稳定性。

（四）注射剂的附加剂 1.增溶剂、润湿剂或乳化剂用于i.v.：软磷脂、Poloxamer、聚氧乙烯蓖麻油 2.缓冲剂（pH值调节剂）： 3.抗氧剂及金属螯合剂： 4.渗透压调节剂： 5.抑菌剂： 6.麻醉剂： 7.等渗调节剂 8.助悬剂

（五）等渗调节和等张调节 1.基本概念： • 等渗：与血浆渗透压相等的溶液，属于物理化学概念 • 等张：渗透压与红细胞膜张力相等的溶液属生物学概念 • 如果药物分子不能透过细胞膜时，等渗和等张相等

2.渗透压的调节 1）冰点降低数据法： W=（0.52-a）/b W:配制等渗溶液需加入的等渗调节剂的百分含量 a：药物溶液的冰点下降值 b：等渗调节剂1%溶液的冰点下降

2）氯化钠等渗当量法： W=（0.9-C*E）V/100 C：药物百分浓度 E：氯化钠等渗当量 V：所配溶液的体积

3.等张调节 • 红细胞对多数药物水溶液为理想的半透膜。 • 盐酸普鲁卡因、烟酰胺等。 • 等渗不一定等张，等张不一定等渗。 • 等渗溶液需作溶血试验。

三、注射剂的车间设计与生产管理 1.车间设计的基本要求 1）位置的要求： • 空气洁净，环境应宽敞，无泥土外露，有草坪，不种花，远离马路，在下风口 2）房间布局： • 走向合理，人流物流严格分开 • 洁净室与非洁净室间设置缓冲设施 • 洁净度高的房间布置在内侧或中心位置 • 车间设计要考虑原辅料外包装的处理，原辅料中间体半成品的贮存，设备及器具的清洁问题

3）内部结构： • 墙壁平直，无缝隙，无死角，无颗粒脱落，天棚呈弧形 • 线路管道内埋，墙壁与天棚、地板、连接处呈弧形 • 地板可用水磨涂面，光滑平整耐腐蚀，地漏设置能防污染，100级不设地漏 • 门光滑，关闭严密，开启方向朝向洁净度高的房间

2.注射剂的生产管理 • 1）洁净室的管理

各种药品生产环境的空气洁净度要求

注射剂生产工艺流程图 注射用水纯水原水处理原辅料预处理配液初滤精滤蒸馏自来水安瓿割圆安瓿清洗干燥灭菌灌封灭菌检漏甩干擦瓶灯检印字包装装箱入库半成品质检印包质检成品质检安瓿质检

四、注射剂的制备 1.容器及处理 1)玻璃容器的要求： • 安瓿玻璃应无色透明，以便于检查澄明度、杂质以及变质情况。 • 应具有低的膨胀系数，优良的耐热性 • 要有足够的物理强度 • 高度的化学稳定性，不改变溶液的pH，不被侵蚀 • 熔点较低，易于熔封。 • 不得有气泡、麻点及砂粒。

2）安瓿的选择 • 中性玻璃：低硼硅酸盐稳定性较好，作近中性或弱酸性注射剂的容器。 • 含钡玻璃：耐碱性能好 • 含锆玻璃：较高的化学稳定性，耐酸、耐碱性均好，不易受药液侵蚀 3）安瓿的处理 • 割圆：使安领颈有一定的长度，便于灌药与包装 • 洗涤： • 甩水洗涤法：加压喷射式水洗涤法：超声波洗涤法 c. 干燥灭菌： • 一般要在烘箱内用120~140℃温度干燥。 • 盛装无菌操作或低温灭菌的安瓴则须用160~170℃干热灭菌。

第二节 注射剂