第十五章 药物动力学研究进展

1. 第十五章 药物动力学研究进展 • 第一节 群体药物动力学 • 第二节 生理模型药物动力学 • 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 • 第四节 手性药物的药物动力学 • 第五节 时辰药物动力学

2. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 • 随着药代动力学及计算机技术的迅速发展，群体药代动力学（population pharmacokinetics, PPK）已广泛地用于临床治疗，成为优化个体化给药方案、治疗药物监测以及新药临床评价中一个非常有用的方法。

3. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 一、概述 （一）群体药物动力学的定义和研究目的 • 所谓群体（population）是指根据研究目的所确定的研究对象的全体。由于群体中各受试对象的遗传、环境、营养以及个体特征的不同，药代动力学参数具有很大的个体间变异及个体自身变异。

4. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 一、概述 （一）群体药物动力学的定义和研究目的 • 群体药代动力学( population pharmacokinetics ) 研究来自各受试者参数的变异情况，确定药代动力学参数的平均值与标准差，以便能计算某一病人的药代动力学参数。 • 应用药代动力学基本原理结合统计学方法研究某一群体药代动力学参数的分布特征，即群体典型病人的药代动力学参数和群体中存在的变异性。

5. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 一、概述 （二）群体药物动力学的参数 • 指年龄、体重、体表面积、性别、种族、肝肾等主要脏器功能、疾病状况，以及用药史、合并用药、吸烟和饮酒等对药物处置的影响，这些因素又称固定效应（fixed effects）。 • 包括个体间和个体自身变异，指不同病人间、不同实验者、实验方法和病人自身随时间的变异，这些变异又称随机效应（random effects）。

6. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 二、群体药物动力学的研究方法 （一）群体药物动力学的试验设计 • 数据的完整性：详细资料（生理、病理指标，临床检验结果）。剂型、剂量、给药途径、给药间隔、用药次数、采样时间和血药浓度等。 • 取样点数：2~4点。 • 样本数：不少于50例。 • 准确性与长期性；合理分组；建立数据库

7. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 1.单纯集聚数据分析法（naive pooled data analysis,NPD） 将集中所有个体的原始血药浓度数据，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。本法忽视个体间药物动力学特征的差异。 2.两步法（two-stage method,TS) （1）求得个体药物动力学参数 （2）个体化参数进行统计分析，得到参数均值及个体间和个体内的差异，得到参数与固体效应关系。

8. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 确定性变异通过固定效应模型估算，随机性变异由统计学模型确定，将固定效应和随机效应统一考察，即为混合效应模型。由Sheiner等编制成非线性混合效应模型（NONMEM）软件，已成为药代动力学群体分析中重要工具。

9. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 二、群体药物动力学的研究方法 （二）群体药物动力学参数的方法 3.非线性混合效应模型 （nonlinear mixed effect model） • 在临床上只要在一个给药间隔内，采集血样1～2次，总共2～4次，就能利用NONMEM程序进行群体药代动力学研究。 • 但如此少量血样的稀疏数据（sparse data）很难用经典方法进行药代动力学分析。

10. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 1.特殊人群 • 特殊群体包括老年人、新生儿、儿童、妇女以及肝肾功能障碍者。 • 这些群体的药代动力学特征，对某些药物最适给药方案的设计与修订至关重要。 • NONMEM法仅需采血2～4次，适用于开展这类群体的药代动力学研究。

11. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 2.生物利用度研究 • 生物利用度研究可用经典的药代动力学方法，但用NONMEM法可出能处理稀疏数据的优点，并可提取较多信息。 • NONMEM法具有经典法不具有的一些特点：可以比较单次及多次给药的个体变异；比较速释及控释制剂间的变异；直接根据血药浓度数据进行统计分析。

12. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 3.合并用药 • 在同时或序贯应用两种或两种以上药物时，－种或几种药物影响了另一种或几种药物的体内过程，定量地研究这种药物相互作用的影响，对在临床上合理用药是很有意义的。NONMEM法可对药物相互作用进行定量性研究。

13. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 4.药物动力学-药效动力学 • 已成为治疗药物浓度监测的热点。

14. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （一）群体药物动力学临床应用 4.优化个体化给药方案 • 根据NONMEM法估算的药代动力学群体参数以及新病例的临床常规数据如身高、体重、肾功能等，利用计算机初步推算个体化给药方案，并预测可能达到的血药浓度。然后根据实测血药浓度，对比修正个体药代动力学参数。

15. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （二）群体药物动力学在新药研究中的应用 • 在新药I期临床试验中，目前所采用的药代动力学经典研究方法，存在着一定的局限性。 （1）受试对象是健康志愿者，或病情较稳定的病人； （2）受试人数较少； （3）受试对象即使为病人，一般也少有并发症，且很少合并用药。

16. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （二）群体药物动力学在新药研究中的应用 • 这种基本上属匀质群体的Ⅰ期临床试验受试对象, 与Ⅲ 、Ⅳ期中大量试验群体比较，存在较大的差别。例如某些病理生理状态，常可改变药物剂量对血药浓度的关系，某些特殊群体又具有某些特殊的药代动力学特征。

17. 第十五章 药物动力学研究进展 第一节 群体药物动力学 三、群体药代动力学在临床的应用 （二）群体药物动力学在新药研究中的应用 • 因此采用NONMEM法开展上述群体的药代动力学研究，对设计与修正给药方案是很有意义的。美国FDA已同意对婴儿及肿瘤病人等群体可采用NONMEM法进行新药临床药代动力学评价。

18. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 一、概 述 • 定义： 一种在药物的体内过程、机体的解剖学特性、生理生化参数三者之间建立一定数学关系的模型，简称生理学模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK )。

19. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 一、概 述 • 生理药物动力学模型的特点 • 生理学室具有明确的生理、生化意义 • 模型参数：生理、生化参数和药动学参数结合 • 可预测动物的种属差异 • 可按比例放大，用于不同种属的动物 • 动物参数可过渡到人体，具有参考意义 • 不足之处：模拟和求解困难，需大型计算机人体数据难以获得

20. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （一）全身生理药物动力学模型

21. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （一）全身生理药物动力学模型 • 假定: 1. 动力学隔室由具体的器官或组织组成 2. 器官或组织内药物浓度是均匀分布的 3. 血流和组织中药物交换瞬间即达平衡 4. 药物总是从血液循环中被清除到体外 则：进入体内的药物总量应等于被机体清除的总量：

22. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （一）全身生理药物动力学模型 • 全身生理药物动力学模型的建立 • 根据机体的解剖、生理、生化、药物的脂溶性、分布特性等将机体划分成一定的房室数 • 再根据各房室的器官容积、血流速率、组织/血浆药物浓度比、蛋白结合率等参数建立模型 • 有一个房室就建立一个微分方程，可得到微分方程组，求解可得相应的药动学参数

23. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （二）组织和器官生理药物动力学模型 • 单个具体房室中药物的清除转运过程，同样根据物质平衡原理： 为药物进入组织的速度 为药物离开组织的速度 为药物在组织内被清除的速度

24. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （二）组织和器官生理药物动力学模型 稳态时，组织中药量基本维持不变，则有： 用清除率来表示: 因为： 所以： CL·Cin = QCin– QCout Q为流经该组织的血流量 Cin为药物进入组织的动脉血药浓度 Cout为药物离开组织的静脉血药浓度 CL为药物在该特定组织中的表观清除率

25. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （二）组织和器官生理药物动力学模型 上式可进一步表示为： (E表示组织对药物的萃取率) 考虑到游离药物浓度： CL·Cin = Q (Cin - Cout) = CLint·fCout 根据上2式可得：

26. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （二）组织和器官生理药物动力学模型 • 当组织的内在清除率很小时，即：Q >> CLint （机体的表观清除率和内在清除率成正比） • 当组织的内在清除率很大时，即：Q << CLint (机体的表观清除率趋近于恒定值-血流量)

27. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （二）组织和器官生理药物动力学模型 当已知药物游离分数f和某特定组织的血流量Q时，可根据机体的表观清除率来计算该特定组织的内在清除率：

28. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （三）生理药物动力学模型方程 • 假设： (1) 药物的分布受到血流速率限制 (2) 各房室内的药物分布是均匀的 (3) 肾排泄和肝代谢服从一级速率过程 (4) 药物在组织血液中的分配系数与时间无关

29. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （三）生理药物动力学模型方程 • 则有： Qi和Ci为该室的血流量和流出血中的药物浓度， Qji和Cji为有血流流入i室的j室的血流量和从j室流出血中药物浓度 Vi为第i个生理室的容积 fi为第i室内药物的游离分数，

30. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （三）生理药物动力学模型方程 若用组织浓度代替血药浓度。 设Kp ＝ C组/C血，则有 这时式中的Ci和Cji称已代表组织药物浓度 Kp表示组织/血液药物浓度分配系数（表观分配系数） ——上式即为基本的生理药物动力学模型方程

31. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （三）生理药物动力学模型方程 可以建立9个微分方程：

32. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （四）生理药物动力学模型参数 1. 生理解剖学参数 • 血液灌注的流量Q • 组织、器官的容积V

33. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （四）生理药物动力学模型参数 2．生化学参数 ① 药物的游离分数(f) ② 内在清除率(CLint)

34. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （四）生理药物动力学模型参数 2．生化学参数 ③ 表观分配系数（Kp） • 根据稳态血药浓度数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织：

35. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （四）生理药物动力学模型参数 2．生化学参数 ③ 表观分配系数（Kp） • 根据药物消除相数据计算Kp值 无代谢和排泄的组织： 有代谢或排泄的组织：

36. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 二、生理药物动力学模型的建立 （四）生理药物动力学模型参数 2．生化学参数 ③ 表观分配系数（Kp） • 根据药物在血液和组织中的游离分数计算Kp值

37. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 三、生理药物动力学模型的应用 （一）研究方法的应用和数据处理软件 1.建立模型：房室数目的确定应恰当 血流限速模型 膜限速模型

38. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 三、生理药物动力学模型的应用 （一）研究方法的应用和数据处理软件 2. 收集参数 • 生理模型参数: 器官容积、血流速率等可从有关文献查得 • 生化模型参数: 表观分配系数（Kp） 药物的游离分数（f） 内在清除率（CLint） ——需要通过实验求算 3. 方程求解 选择合适的程序

39. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 三、生理药物动力学模型的应用 （二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推 1.生理类比法 • 假定： • 药物的表观分配系数和组织摄取率在动物间是不变的，则可将人体的生理、生化参数代入在动物体内中建立的相应的方程中，求解就可得到人体的药物动力学方程。

40. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 三、生理药物动力学模型的应用 （二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推 2.体形变异法 解剖、生理参数是体重的指数函数 X = aWb X：解剖或生理参数；W：体重；a：体形变异系数；b：体形变异指数

41. 第十五章 药物动力学研究进展 第二节 生理模型药物动力学 三、生理药物动力学模型的应用 （二）生理药物动力学模型的种间外推和种属内推 3.等价时间法 • 不同种族动物完成整个生命过程和完成药物体内过程所需时间有可比性 以静脉给药的MRT或血容量对心输出量的比值作指标，人参比标准为 人 小鼠 大鼠 猴 犬 1 min 0.13 min 0.22 min 0.49 min 0.52 min 以上是相对于人体等价时间。与动物平均体重的1/4成正比。

42. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 • 药物动力学、药效动力学概念 • 药物动力学 • 应用了动力学原理与数学处理方法； • 定量地描述通过各种途径给药（如静脉注射、静脉滴注、口服给药等）的药物在体内的动态变化规律； • 其中包括了药物的吸收、分布、代谢、排泄等过程。 • 药效动力学 • 研究药物对机体的作用原理与规律的科学； • 描述药理效应随血药浓度变化的规律； • 分析药理效应的时间过程。

43. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 • 药动-药效模型（PK-PD model） • 确定剂量与效应关系后根据药物动力学模型研究经时过程血药浓度和与效应的关系，将药物动力学和药效动力学结合起来，增加作用部位的效应室，组成药物动力学和药效动力学结合模型，简称PK-PD模型。 • 药动－药效学是综合研究体内药物的动力学过程与药效量化指标的动力学过程，其本质是一种药量与效应之间的转化过程。

44. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 • 药动-药效模型（PK-PD model） • 药动药效结合模型在药理学、毒理学、临床应用、新药开发等领域发挥越来越重要的作用，应用于药物作用机理的探讨、临床给药方案的个体化、药物治疗型和安全性的评估以及预测活性化合物等工作。

45. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 • 血药浓度-药理关系往往比较复杂。药理效应的大小不仅与血药浓度有关，而且更与效应部位浓度有直接关系。血药浓度和疗效之间不是一个简单的比例关系，随意加大剂量，往往并不能获得预期效果。 -血药浓度和药理效应呈线性相关 -血药浓度和药理效应呈非线性相关 -血药浓度和药理效应呈间接相关

46. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 （一）血药浓度和药理效应呈线性相关 • 药物的剂量和药效之间呈一定线性关系，随着血药浓度的增加，药效也逐渐增强，最终达到一个最大值，如图所示

47. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 （一）血药浓度和药理效应呈线性相关 • 治疗浓度范围：常为20% ~80%药理效应强度所对应的血药浓度范围，这时可采用近似直线关系来处理。即： E = m lgC + e • 式中E表示药理效应强度，m为直线的斜率，代表在某一定血药浓度范围内药理效应衰减常数，C为血药浓度，e为常数。解lgC得： • 假设用一室模型静脉给药来分析，其血药浓度和时间的关系如下： • 设血药浓度等于C0时，其对应的药理效应强度为E0， • 上式整理得：

48. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 （二）血药浓度与药理效应呈非线性相关 • S 型曲线可由Hill方程来描述： 式中E为血药浓度等于C时所对应的药理效应强度；Emax为药理效应强度的最大值，即当C→∞时的E值；EC50为药理效应强度达最大值的一半时所对应血药浓度；m为一常数，它反映出浓度-效应关系曲线的形态。 其药理效应经时变化的规律可用下式来描述： 对Hill方程进行变换得： 两边取对数得： 根据上式，以 lgC作图可得一直线，该直线的斜率就是m，设直线的截距为b，则EC50 = lg-1 (b/m)。求出了m和EC50，也就确定了浓度-效应关系方程。

49. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 （三）血药浓度和药理效应呈间接相关 • 药理效应在外周室-当初始血药浓度很高时，其药理效应并不强，甚至很弱。-当血药浓度进一步分布到周边室后，才逐渐产生药理效应，至中央室和周边室血药浓度达平衡时，药理效应达最大，随后药理效应才随着血药浓度的衰减而减少。

50. 第十五章 药物动力学研究进展 第三节 药物动力学与药效动力学的相互关系 一、血药浓度与药理效应的关系 （三）血药浓度和药理效应呈间接相关 • 药理效应部位在不同的房室 有些药物的药效是由多种药理作用合并产生的，而作用部位可来自同一房室，也可来自不同的房室。