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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques. Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles. Pourquoi optimiser les prescriptions AB ?. Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum,

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Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques

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  1. Pharmacocinétique et Pharmacodynamie des antibiotiques Dr J P Bedos Service de Réanimation CH de Versailles

  2. Pourquoi optimiser les prescriptions AB ? • Population bactérienne « hétérogène » : - sensible … mais CMI variables - effet inoculum, - population S, mais existence de mutants-R pré-existant qui vont croître sous traitement • Patients « hétérogènes »: - expression de susceptibilité génétique infection - immunodépression, - site infecté variable + lésions variables et évolutives dans le temps - délai de mise en route du traitement AB MEMES schémas posologiques et thérapeutique pour TOUS quelque soit les situations APPRENTIS et SORCIERS !!!!

  3. FENETRE DE SELECTION DE MUTANTS RESISTANTS Inhibition multiplication/pas de mutation Multiplication et mutations possibles T>CMI Inefficacité anti-bactérienne

  4. Pharmacocinétique Concentration au site d’infection Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus

  5. Pharmacodynamie Concentration au site d’infection Effets thérapeutiques Concentration sérique variant dans le temps Posologie Concentration dans les autres tissus Effets toxiques

  6. Base de l’optimisation thérapeutique en antibiothérapie ( = pas d’échec, de résistance, de toxicité, de surcoût) Patient Immunité Génétique Pharmacocinétique Toxicité Site infecté Résistance [C] Antibiotique Bactérie PharmacodynamieBactériostase/Bactéricidie

  7. Pharmacocinétique / Pharmacodynamie des AB________________________________________ • Pharmacocinétique Ce que l’hôte fait avec le médicament…. • Absorption Cmax • Métabolisme ASCourbe • Élimination demi-vie • Pharmacodynamie Ce que le médicament fait au micro-organisme…. • Effets directs Emax, vitesse de bactéricidie • Effets post-exposition PAE… • Sélection / induction résistance Adapté de H. Derendorf (2d ISAP Educational Workshop, 2000

  8. CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAntibiotiques concentration ou temps dépendants • Concentration (16 à 50/100 x CMI) • Temps-dépendance (5 x CMI) nature du couple AB-bactérie niveau de sensibilité/résistance de cette bactérie vis-à-vis de l’antibiotique pic/CMI AUC/CMI T>CMI Intérêt « potentiel » des associations d’ABiotiques C et T dépendant +++

  9. Pharmacocinétique Pharmacodynamiecorrélations Pk Pd Pic 10 Pic / CMI Concentration Aire sous courbe 5 CMI Vallée Temps > CMI 0 0 4 20 24 12 16 8 Heures

  10. Oxa R staph aureus (50) Oxa S Staph aureus (97) Staph aureus (458) 256 1 2 4 8 64 32 16 128 0,5 512 0,12 0,03 0,25 0,06 0,001 0,015 0,008 0,002 0,004 La sensibilité des micro-organismes suit une fonction continue (potentiellement) complexe Trovafloxacine vs Staphyloccocus aureus (n=458) S I R 300 250 Même dose ?? 200 Et quelle dose Pour ceux ci ?? Frequency (n) 150 100 50 0 MIC (µg/ml)

  11. PHARMACOCINETIQUE EN REANIMATION • SIRS, dysfonction du tube digestif, ventilation mécanique, insuffisance rénale, dysfonction hépatique, interactions médicamenteuses, inducion enzymatique, fixation proteique, oedèmes,…. • VARIABILITE et risque de SOUS-DOSAGE++++

  12. Mars 2009

  13. Intérêt du dosage des antibiotiques pour la surveillance de l’antibiothérapie en réanimation • Plus que le risque toxique Efficacité optimale Réduction du risque d’émergence de mutants résistants • Contrôle du respect des paramètres Pk/Pd (efficacité et résistance) propres à chaque classe d’antibiotiques : • Cmax/CMI : pic • AUC/CMI, T>CMI : résiduelle • Infections sévères (site, inoculum+++) à bactéries ayant des CMIs élevées • Pas de schéma thérapeutique standard en réanimation variabilité Pk inter et intra-individuelle +++ • Intérêt économique et collectif

  14. Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques • Bactéricidie concentration-dépendante : Aminoglycosides, FQuinolones • Modèles animaux : Cmax/CMI et AUC/CMI prédictifs du succès • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie • Dosage de la concentration au PIC +++ Cfu/ml • Rapide et intense • V augmente avec C • Prévention repousse • EPA variable A >>> FQ 0 5 Temps (h)

  15. Rappels sur la vitesse de bactéricidie des antibiotiques • Vitesse de bactéricidie temps -dépendante : ß lactamines, Glycopeptides • Modèles animaux : T>CMI, prédictif du succès thérapeutique • Relations concentration/effet varient selon le couple ATB/bactérie • Dosage de la concentration en RESIDUELLE +++ Cfu/ml • Lente • Intensité liée au • Temps de contact • Concentration seuil • EPA faible 0 Temps (h)

  16. 9 8 7 6 5 4 3 2 0 0 4 4 6 6 2 2 Bacterial killing : concentration-dependent vs-independent Ciprofloxacin Tobramycin Ticarcillin Log10 cfu/mL Contrôle 1/4 CMI 1 CMI 4 CMI 16 CMI 64 CMI 0 4 2 6 8 Time (h) • Time-kill curves of Pseudomonas aeruginosa ATCC 27 27853 with exposures to tobramycin, ciprofloxacin and ticarcillin at 0.25 to 64-times MIC R. Garraffo Nov 1999

  17. Quels objectifs Pk/Pd rechercher pour une bêta-lactamine T-dépendante ? • Inf communautaires banales(CMI basse, pas de neutropénie): C circulante > CMI pendant 50 à 60% du temps • Inf sévères à BGN, C3G en monothérapie (CMI élevée, inoculum, état métabolique des bactéries, biofilm, variabilité Pk, Immunodépression…): C circulante > 4 à 8 X CMI pendant 100% du temps • C résiduelle  4 à 8 X CMI 100% du temps(=50% interstitielle)

  18. PK/PD en action….._____________________________________ ß-lactames : que pouvez-vous réellement espérer (et faire) Je considère qu’un organisme dont la CMI est ~ 10 µg/ml est à la limite supérieur de ce que vous pouvez atteindre si vous utilisez une ß-lactamede façon optimale avec les schémas conventionnels (2 à 3 x /jour avec une dose totale de 4 à 6 g Point critique « PK/PD » pour les ß-lactames : 8 µg/ml

  19. Comment obtenir cet objectif ? • Perfusion continue à Conc = 4 à 8 x CMI • Fractionnement important des doses =/4h • Perfusion prolongée • Antibiotique à demi-vie longue = cetriaxone

  20. Quand utiliser la perfusion continue de ceftazidime ? • Toute situation à risque d’échec microbiologique, ou pharmacocinétique • Bactéries de sensibilité réduite : P. aeruginosa, entérobactéries du Gr 3 (Serratia,Enterobacter,M.morganii, Providencia, Citrobacter). • Terrain à risque Pk : Pts de réa, infections sévères, inoculum lourd, matériel étranger, neutropéniques, Immunodéprimés

  21. INTERET DE LA DOSE DE CHARGE mg/l • Atteindre plus rapidement le Css • Réduire le délai pour C>CMI • Minimiser le risque de sous dosage si Vd augmentée • Favoriser la rapidité de la diffusion extravasculaire h • Perfusion 250 mg/h • Bolus 2 g • IV 2g + perfusion

  22. CEFTAZIDIME : POSOLOGIE RECOMMANDEE • Pour les patients à Vd augmenté et/ou infection sévère • 2g bolus IV + 85 mg/kg/h (6 g/24h) en perfusion continue Css = 40 mg/L Si résultats insuffisants dosage ATB adaptation posologie

  23. Perfusion prolongée de Pipéracilline-Tazobactam dans les infections à P. aeruginosa • Etude de cohorte de 194 pts avec infection à P. aeruginosa • Deux périodes d’étude: • 2000-2002: 3.375 iv pdt 30 min toutes les 4 à 6 h • 2002-2004: 3.375 g iv pdt 4h toutes les 8 h • Analyse en fonction du score APACHE-II score de 2 paramètres: • Mortalité • Durée d’hospitalisation après le diagnostic microbiologique Lodise et al., CID 2007

  24. Mortalité à 14 jours (%) P=0.04 P=0.5 Lodise et al., CID 2007

  25. Durée de séjour (jours) P=0.02 P=0.5 Lodise et al., CID 2007

  26. Bactéricidie in vitro de la vancomycine Stevens, CID, 2006

  27. Pharmacodynamie de la vancomycine vs S. aureuschez l’animal Rybak, CID 2006

  28. Paramètre prédictif de l’activité de la vancomycine chez l’homme • Infections à S. aureus incluant bactériémie et endocardite • Pas de paramètre PK/PD identifié • Pas de relation entre range de concentrations et succès Rybak et al., ICAAC 1997; Drew et al., ICAAC 2004 • Pneumonie à S. aureus meti R • 102 pts; pas de relation entre ASC ou résiduelle et survie Jeffres et al, Chest, 2006 • 108 pts; relation ASC/CMI > 400 et succès clinique Moise-Broder et al., Clin Pharmacokinet 2004 • 35 pts; relation ASC/CMI > 345 et succès clinique (76 vs 22%) Moise et al., Am J Health Syst Pharm, 2000 • NB: 1 gr vanco iv : ASC # 200; donc ASC/CMI # 400 pour 1g x 2 et pour CMI=1

  29. Relation CMI à la vancomycine – échec clinique chez 87 patients ayant une infection à S. aureus résistant à la méticilline Adapté de Moise-Broder et al, CID 2004

  30. Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI • 95 patients avec infection à SDMR • Age moyen 72.5 ans; polypathologies • 51 (54%) avec CMI = 2 µg/ml • Objectif thérapeutique prédéfini: concentration résiduelle libre de vancomycine > 4 X CMI • Etude respective de l’impact de la CMI et des concentrations thérapeutique sur l’évolution clinique Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

  31. Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI % 85% P=0.02 62% Succès clinique Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

  32. Influence respective des concentrations de vancomycine et de la CMI • Analyse multivariée: 2 facteurs associés à évolution clinique défavorable: • APACHE II score élevé • CMI = 2 µg/ml (CA-SFM 2006: cc = 4 µg:ml) …. • Pas la concentration résiduelle de vancomycine ... Hidayat et al., Arch Int Med, 2006

  33. Administration de la vancomycine continue ou discontinue • Randomisation de 160 patients de réanimation avec administration de vancomycine • 119 patients avec SMR évaluables • Vancomycine administrée : • Perfusion continue : 15 mg/kg en bolus de 1 h puis 30 mg/kg/j • objectif : plateau 20-25 µg/ml • Administration intermittente : 15 mg/kg en 1 h toutes les 12 heures • objectif : résiduelle 10-15 µg/ml • Wysocki et al., AAC, 2001

  34. Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (1) • Efficacité comparable (intermittente vs continue) • Eradication à J5 : 48 % vs 54 % • Echecs à J10 : 26 % vs 21 % • Echecs fin de traitement : 19 % vs 21 % • Décès liés à l ’infection : 12 % vs 10 % • Wysocki et al., AAC, 2001

  35. Administration de la vancomycine continue ou discontinue : résultats (2) • Toxicité comparable • Obtention plus rapide de l’objectif avec la perfusion continue (36 h vs 51 h, p = 0.03) • Variabilité inter-patients plus faible avec la perfusion continue • Monitorage plus facile et moins coûteux • Wysocki et al., AAC, 2001

  36. Pharmacodynamie de la vancomycine: quelle résiduelle ? • Activité surtout ASC-dépendante in vivo, évaluée par la résiduelle • Concentrations résiduelles nécessaires: • Supérieures à la CMI (x 2-4) • CMI90: 1µg/ml (SENTRY, Jones CID 2006) • Fixation protéique: # 50% Vm • Diffusion extra-vasculaire # 50% • Recommandation ATS: > 15 µg/ml en résiduelle, sans preuve …. Stevens, CID 2006; Kollef, CID 2007

  37. Netilmicine Bactéricidie concentration dépendante : exemple avec les aminoglycosides 9 Contrôle 1/4 x CMI 8 1/2 x CMI 7 6 Log10 unités formant colonies/mL 5 4 1 x CMI 2 x CMI 3 4 x CMI 8 x CMI 2 0 4 Heures 1 2 3

  38. Règles d’optimisation des traitements par Aminoglycosides Cmax/CMI : efficacité, prévention des résistances Cmin : prévention accumulation, donc toxicité rénale Cmax/CMI >10 AUIC>100 Optimisation du schéma posologique : Dose unique journalière (efficacité ± accrue, toxicité réduite) R. Garraffo Nov 1999

  39. CONCEPTS EN ANTIBIOTHERAPIEAdministration « once-day » des AG lors des infections à Pyocyanique • Bactéricidie C dépendant + résistance adaptative + risque élevé de sélection de mutants résistants Impose pic/CMI = 8 à 10 x CMI • Seule la dose unique permet cet objectif + EPA ++++ sur Pyo + Dose unique validée en clinique sur les bactériémies à Pyo : 78% versus 41% d'échec avec une dose unique quotidienne d'amikacine pic 60 amikacine (valeur critique 8 mg/L) = 25/30 mg/kg Pic 30 Gentamicine tobramycine netilmicine (valeur critique 4 mg/L) = 6/8 mg/kg • Moindre toxicité rénale avec dose unique journalière

  40. Place des nouvelles molécules Activité pharmacodynamique des fluoroquinolones vis-à-vis de S. pneumoniae S≤1 R>2Pic/CMI ≥12 AUC/CMI>25-250 R AUC/CMI > 100

  41. Fluoroquinolones : ajuster la dose pour un CMI donnée….. Dosage journalier ASC CMI pour ASC24h/CMI=125 __________________________________________ 400 17 0.125 800 34 0.25 1200 51 0.5 __________________________________________ *sur base d’une demi-vie normale et d’un patient adulte de 60 kg

  42. ASC24h/MIC = 125 ET Pic/CMI>10 comme paramètres fixant la limite de sensibilité aux FQ « CMI crit ». PK/PD (mg/L) NCCLS FQ Dose ASC/CMI pic/CMI Bkpt (mg/24h) (24h) (mg/L) _________________________________________________ norfloxacine 800 0.10.24 ciprofloxacine 500 0.10.21 ofloxacine 400 0.2-0.40.3-0.42 lévofloxacine 500 0.4 0.4-0.52 moxifloxacine 4000.40.42 * US prescrib. Inf. (adult of 60 kg) of NOROXIN® , CIPRO® , FLOXINO® , LEVAQUIN® , TEQUIN® and AVELOX®

  43. Relation Cmax / CMI pour la ciprofloxacine dans les bactériémies à P. aeruginosa Probabilité de guérison >90% si: Pic/CMI> 8 ou ASC/CMI > 123 . Zelenitzky et al, JAC 2003

  44. Probabilités d’atteindre les seuils cliniques en fonction du régime thérapeutique et de la CMI chez les patients ayant une infection à P. aeruginosa (> 1800 mg) Zelenistsky et al., AAC 2005 CA-SFM: cc : 1 µg/ml

  45. Pharmacodynamie des fluoroquinolones: conclusions • Concentration et dose-dépendance • Pic/CMI et ASC/CMI prédictifs de l’activité • Valeurs seuils prédictives de l’activité in vivo: • Pic/CMI > 12 • ASC/CMI # 125 pour infections sévères de réanimation • Impact majeur de toute élévation de la CMI sur la probabilité d’atteindre la cible.

  46. PRINCIPAUX FACTEURS LIES A L’ISSUE THERAPEUTIQUE Choix Posologique Modalités d'administration Prélèvements +++ Antibiotique Variabilité de la cinétique Associations médicamenteuses Compliance Infection Nature de la bactérie et virulence Sensibilité aux antibiotiques Site et gravité Variable dans un même inoculum Patient Terrain (Immunité…) Evolution physiopathologique Dose faible Trop long Trop large Réévaluation J3 Susceptibilité génétique Ecologie bactérienne Recherche d’un paramètre prédictif universel de l’efficacité clinique

  47. 90 80 70 60 50 Nombre de déterminations 40 30 20 10 0 150 200 250 300 350 400 450 500 550 600 650 Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (5) VD des aminosides en réanimation chirurgicale Cette demande est légitimée par les fortes variabilités de VD observées Moyenne = 0.36 ± 0.10 l/kg n = 181 patients, 369 déterminations • 66 genta. • 95 tobra. • 20 amika. Volume de distribution (ml/kg) DASTA, Crit. Care Med., 1988, 16: 327-330

  48. Chez le sujet de réanimation, leVD de l'Amikacine est proportionnel au score de gravité 0,7 VD = 0.02 AP II + 0.14 (r = 0.70 ; p < 0.001) . . 0,6 . . . . 0,5 . . . . . . . 0,4 . Vd (l/kg) . . . 0,3 . . . . . . [IGS2 vs ODIN] 0,2 0,1 0 0 4 8 12 16 20 24 Score APACHE II MARIK, Anaesth. intens. Care, 1993

  49. Prescription antibiotique et posologies - Etat des lieux - (6) - Variabilité cinétique de la pipéracilline chez le patient de réanimation chirurgicale n = 11 patients, dont 6 polytraumatisés fonctions hépatique et rénale normales Pipéracilline (40-60 mg/kg - perf. 30 minutes) + AG AG 3.2 à 12.6 mg/kg/j (suivi thérapeutique) Corrélation • Clcr / Urée urinaire • Age • Albuminémie / Prot. totales • Bilirubine / ASAT SHIKUMA, Crit. Care Med., 1990, 18: 37-41

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