Professor Michael Aviram THE LIPID RESEARCH LABORATORY

1. Professor Michael Aviram THE LIPID RESEARCH LABORATORY Bernice and Joe Tanenbaum Chair in Preventive Medicine Senior Vice Dean, Technion Rappaport Faculty of Medicine Director, Clinical Research Institute at Rambam (CRIR), Haifa, Israel Rambam (Maimonides) Cordova, Spain 1135-1204 Diet and Human Health Aviram’sEducation: Technion Faculty of Medicine (Mentor – Nobel Laureate Avram Hershko) Aviram’s Sabbaticals: MIT (Cambridge), Columbia U (NYC), UW (Seattle), UM (Ann Arbor), UI (Urbana – Champaign) The Physician - Scientist

2. הטכניון - הפקולטה לרפואה ע"ש רפפורט מיכאל אבירם, DSc בהנחיית פרופ' אברהם הרשקו, חתן פרס נובל בכימיה לשנת 2004 "בחר לך נושא מחקר חשוב שאיננו מעניין עדיין את המעבדות הגדולות (אחרת הן תקדמנה אותך). אל תסחף במחקרךדווקא אל הזרם המרכזי ". "מנגנוני צבירת כולסטרול בדופן העורק והתפתחות טרשת העורקים תחת עקה חימצונית: דרכי טיפול במחלות לב וכלי דם"

3. טרשת העורקים מתאפיינת בשקיעת כולסטרול (שמקורו בדם) בדופן העורק

4. איבחון טרשת העורקים נעשה לעיתים קרובות מאוחר מדי... מרבית האנשים מודעים לעובדה שיש להם טרשת עורקים מתקדמת רק כשהם חווים התקף לב are faced by… עלינו להיות מודעים לגורמי הסיכון שיש לנו לפתח טרשת עורקים

5. Cardiovascular Risk Factors Non Modifiable: Age, Gender, Family History Modifiable:HypercholesterolemiaHypertriglyceridemiaThrombosisHypertension DiabetesObesitySmokingAir PollutionSedentary Lifestyle Psychological Stress

7. LRC-CPPT: Landmark Results (Lenfant, 1984) Cholesterol CHD Risk

8. BODY Production (Liver) DIET (Intestine) BLOOD CHOLESTEROL (LDL and HDL) LIVER LDL

9. תזונה עשירה בשומן רווי קשורה בכ-35% מהתקפי הלב: ממחקר שנערך ב-52 מדינות נמצא כי אכילת "דיאטה מערבית" העשירה ב"ג'אנק פוד" קשורה בעליה ברורה בהתקפי לב , בהשוואה לאכילת פירות וירקות )IQBAL, CIRCULATION (2008במחקר אחר שנערך על כחצי מליון אנשים נמצא כי אכילת בשר אדום ו"מעובד" קשורה בעלייה משמעותית בתמותה )SINHA , ARCH INTERN MED מהתקפי לב (2009 על תזונה ומחלות לב וכלי דם

12. *מספר חלקיקים *מצב חימצוני LDLשוקע בדפנות העורקים. סטטינים מורידים רמות LDL בדם ובדופן העורק HDL מסלק עודפי כולסטרול מהעורקים. אין עדיין טיפול יעיל להעלאת HDL העלייה בתוחלת החיים ב - 30 השנים האחרונות היא בכ- 6 שנים שמתוכן כ- 4 שנים קשורות Lenfant C, NEJM , 349, 2003 לתרופות כנגד מחלות לב וכלי דם כדוגמת הסטטינים !

13. הכיצד לקה הג'נטלמן שלפנינו, שרמות הכולסטרול שבדמו תקינות ), בהתקף לב ? HDLוה- LDLה-(כולל הכולסטרול שלו תקין בכמותו אך לא באיכותו (הכולסטרול שלו מחומצן ביתר !) איכות הכולסטרול בדם (מידת חימצונו) חשובה לא פחות מכמותו, כגורם סיכון למחלות לב וכלי דם.

14. Oxidative Stress forms Rust

15. חימצון הכולסטרול מזרז את התפתחות טרשת העורקים: התפקיד ההגנתי של נוגדי חימצון Cholesterol Fatty acids Vitamin E b-Carotene Lycopene Polyphenols LDL Cholesterol נוגדי חימצון ANTIOXIDANTS Oxidized Cholesterol &Fatty acid ATHEROSCLEROTIC LESION Ox-LDL

16. THE SEVEN SPECIES Grape Wheat Barley Pomegranate Fig Olive Date

17. אנטי אוקסידנטים מעכבים התפתחות טרשת עורקים LDL LDL מחומצן תאי מאקרופאגים נגע טרשתי // // // Ox- LDL Oxysterols LDL CE CE UC CE Vitamin E Carotenoids Polyphenols Olive oils Tomato Lycopene Red Wine Pomegranate 1997 1993 Aviram’s First publication on plants beneficial effects on human health 1995 2000

18. Wine Polyphenols are potent Antioxidants and can protect against CVD: Red Wine inhibits LDL Oxidation (Aviram et al. AJCN 1995) Resveratrol Querchitine Anthocyanins “Wine that maketh glad the heart of man” (Psalms 104:15)

19. “Wherever wine is lacking, drugs become necessary” The Talmud.

20. Is “The French Paradox” related to Red Wine inhibitory effect on cholesterol (LDL) oxidation?

21. RED WINE White Wine

22. “Wine, Beyond its aid to digestion, if taken in proper amounts, Keeps the body healthy and cures many illnesses”. Maimonides

23. What about those who like White Wine ?

24. על סמך ספרי דת ורפואה עממית בחרה ההסתדרות הרפואית הבריטית בתמונת פרי הרימון כלוגו של הרפואה למילניום הנוכחי על אף שהרימון ידוע כ- 8000 שנים, לא פורסם מאמר מדעי על השפעתו על בריאות האדם עד שנת 2000: (Aviram M et al., Am J ClinNutr 2000) POMEGRANATE "אל גינת אגוז ירדתי לראות הפרחה הגפן, הנצו הרימונים" (שיר השירים, ו' יא )

25. Total Polyphenols Content of Several Juices

26. Free Radical Scavenging Capacityof Several Juices (10µM Polyphenols)

27. Vaya J, Heber D & Navindra S, Ferrara D

28. PJ and “Peak 25” consumption by E° Atherosclerotic Mice PLACEBO Pomegranate Juice PUNICALLAGIN - rich fraction (Peak 25)

29. The Pomegranate Fruit PARTS Peel Arils Seeds Flower Membrane

30. Aviram et al. JAFC, 2006, 2008

31. השפעת פרי הרימון בבני אדם על טרשת העורקים

32. Pomegranate Juice Consumption by Healthy Volunteers Reduces LDL Oxidation and Increases Serum Paraoxonase (PON1) Activity

33. Paraoxonase 1 (PON1) is an HDL – associated enzyme that inhibits LDL Oxidation, and its activity is inversely related to Atherosclerosis Development Apo A-II, Cs, Es Paraoxonase1 (PON 1) • LDL Oxidation • Inhibition

34. HDL Inhibits LDL OxidationIs it related to its PON1 ? Paraoxonase1 )PON (1 • HDL • LDL Ox-LDL How can PON1 decreases Ox-LDL formation? PON1 is not a classical Antioxidant.

35. JCI, 101:1581-90, 1998

36. ,LDL שלא כאנטיאוקסידנטים קלסיים המעכבים חימצון טבעיLDL מחומצן ומחזירו להיות כ- LDL מפרק PON 1 Oxidative Stress • Ox-LDL • “LDL” • LDL PON 1 Antioxidants

37. השערת המחקר: מאחר ולמיץ רימונים יש השפעה כפולה על עיכוב בצבירת מחומצן , הוא יכול לעכב התפתחות טרשת עורקים. LDL CE CE CE CE Oxysterols Oxygenases Cholesterol FA LDL Aortic Lesion Antioxidants ( 1 - ) Macrophage Ox-LDL Oxysterols Ox-FA (PJ) ? (2 +) Paraoxonase HDL “LDL” Foam Cell

38. What about in vivo evidence? Bravo! Nice theory.

39. Since we do not have yet an appropriate noninvasive means to measure coronary lesion size in humans, we analyzed carotid lesion by ultrasonography Carotid IMT Predicts Coronary Events Ten severe CAS patients consumed 8 Ounces of PJ/day for up to 4 years

40. LDL Oxidation decreased by 50% and serum Paraoxonase 1 (PON1) activity increased by 100% But, what about the lesion size? … To make a long story short…

41. שתיית כוס מיץ רימונים ליום , למשך שנה , מעכבת את התפתחות התהליך הטרשתי ואף גורמת לרגרסיה בנגע הטרשתי These results were confirmed by Davidson and Aviram (AJC, 2009) in a subgroup of CVD patients under oxidative stress. Clinical Nutrition, 2004 Aviram M., Rosenbalt M., Gaitini D., Nitecki S., Hoffman A.,

42. פרי הרימון מעכב את צבירת הכולסטרול המחומצן בתאי דופן העורק על ידי עיכוב חימצון הכולסטרול וכן גם על ידי זירוז פירוקו של כולסטרול שהתחמצן. Cholesterol (- , POM Phenolics) Oxidized Cholesterol POMEGRANATE (Phenolics , Phytosterols) (+, PON / HDL) POM= Pomegranate PON= Paraoxonase “Cholesterol” בעוד שפרי הרימון משפר בעיקר את איכות הכולסטרול (מצטבר פחות כולסטרול מחומצן), הרי שהסטטינים משפרים בעיקר את כמות הכולסטרול.

43. PLEIOTROPIC EFFECTS OF STATINS SMC migration and proliferation Anti-inflammatory Antithrombotic Endothelial function • STATINS Monocyte adhesion Ox-LDL uptake by macrophages • LDL Oxidation Hypocholesterolemic Foam cell formation

44. הבעיות בשימוש בסטטינים: במינון גבוה, לסטטינים יש תופעות לוואי של פגיעה בשרירים ובכבד. הסטטינים מורידים את רמת הכולסטרול בדם, אך אינם מורידים את העקה החימצוניתבמידה רבה.

45. האם ניתן להוריד את צבירת הכולסטרול המחומצן והכולסטרול בתאי דופן העורק המאקרופאגים על ידי שימוש בסטטינים במינון נמוך , אך בשילוב עם פרי הרימון (המכיל אנטיאוקסידנטיםופיטוסטרולים (פוניקאלאגין וביטא סיטוסטרול בהתאמה ).

46. פיטוסטרולים • פיטוסטרולים הם חומרים דמויי כולסטרול המצויים בצמחים. • העשרת התזונה בפיטוסטרולים מורידה את רמות הכולסטרול בדם. • ביטא סיטוסטרול הינו פיטוסטרול עיקרי בעולם הצומח, והוא מצוי בכמות ניכרת בפרי הרימון.

47. המערכת הניסויית תא מאקרופאג הדם EC דופן העורק STATIN+ *יצירת כולסטרול *עקה חימצונית POM Phytosterol Punicalagin הנגע הטרשתי "תא קצף" SMC STATIN + POM ?

48. התועלת שבשילוב... בעיכוב יצירת כולסטרול

49. * * # # * # * # * # * # * # *

50. סיכום • התופעה - הוספת מיץ רימונים לסטטין משפרת את ההגנה מהתפתחות טרשת העורקים, על ידי עיכוב נוסף (מעבר להשפעה הנכרת של הסטטין) ביצירת כולסטרול, וכן על ידי הורדה נכרת (מעבר להשפעה המועטה של הסטטין) בעקה החימצונית. • המנגנון - ההסבר להשפעה המטיבה של שילוב פרי הרימון ביחד עם סטטינים קשור בפעילויות הגנתיות של הפוניקאלאגין והביטא סיטוסטירול שברימון הפועלים במנגנונים שונים מאלו של הסטטינים. • * הרימון הוא רק חלק (אם כי מאד חשוב) מהתזונה הים תיכונית -מיקראית