1 / 37

KROMOSZÓMA ÉS A RÁK

KROMOSZÓMA ÉS A RÁK. Előadó: Dr. Kocsis Zsuzsanna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest, Nagyvárad tér 2. Helyszín: SOTE, 2012. 04. 19. Örökletes betegség-e a rák? A rák genetikai betegség. Sejtről sejtre öröklődik . Bizonyos rák-típusok családi halmozódást mutatnak.

romney
Download Presentation

KROMOSZÓMA ÉS A RÁK

An Image/Link below is provided (as is) to download presentation Download Policy: Content on the Website is provided to you AS IS for your information and personal use and may not be sold / licensed / shared on other websites without getting consent from its author. Content is provided to you AS IS for your information and personal use only. Download presentation by click this link. While downloading, if for some reason you are not able to download a presentation, the publisher may have deleted the file from their server. During download, if you can't get a presentation, the file might be deleted by the publisher.

E N D

Presentation Transcript

  1. KROMOSZÓMA ÉS A RÁK Előadó: Dr. Kocsis Zsuzsanna Országos Kémiai Biztonsági Intézet Budapest, Nagyvárad tér 2. Helyszín: SOTE, 2012. 04. 19.

  2. Örökletes betegség-e a rák? A rák genetikai betegség. Sejtről sejtre öröklődik . Bizonyos rák-típusok családi halmozódást mutatnak. A sejtműködés összes információja a DNS-ben kódolt. A DNS tömörülése Nukleoszóma DNS kettős spirál és a hisztonok alkotják Hisztonok:bázikus fehérjék (argininben és lizinben gazdag) 5 osztályuk van: H1H1, H2A, H2B, H3 és H4: nukleoszomális hisztonok Hisztonkorong (oktamer): 8 hisztonmolekulából álló (2*4) 2 csavarulatban 146 bázispárnyi DNS tekeredik rá 2 korong között kb. 60 bp linkerrégió + H1 molekula Nukleoszómák feltekeredése kromatinstruktúra

  3. Kromoszóma morfológia Eukromatikusrégió: aktív géneket tartalmaz (génexpresszió, RNS szintézis) Heterokromatikusrégió: inaktív DNS szakaszok konstitutív heterokromatin (pl. centromer) fakultatív heteroktromatikus régió rövidkar centroméra hosszú kar testvérkromatidák

  4. Kromoszóma territórium Egy adott kromoszóma a sejtmag egy adott régiójában található. Szigorú sejtmagi rend.

  5. Humán lymphocyta kromoszóma preparátum Asejtek kromoszómaszáma fajra jellemző, állandó érték. Genom: a sejtmagban található összes genetikai információ. Kromoszóma: A genetikai információt tároló strukturális egység. Kromoszóma száma, morfológiája szervezettsége fajra jellemző és állandó.

  6. Öregedés, rák, kromoszóma stabilitás • Telomer: • - kromoszóma vége • - rövid TTAGGG szakasz, tandem duplikációja, több ezerszeres mennyiségben (20-25 ezer bázispár) • - minden osztódáskor 100 bp rövidülés a DNS polimeráz enzim • működéséből adódóan • genetikai óra, telomer rövidülés a sejtek öregedésével arányos • 2009 orvosi Nobel Díj • - egészséges sejtekben a telomeráz inaktív • - Az emberi sejt 50 osztódásra képes. • 50 osztódás után a sejt apoptozissal meghal. • Tumoros sejtekben a telomer szerepe: • A telomeráz enzim aktivitása magasabb, a rákos sejt inmortalizált sejt. • Azt gondolják, hogy a telomeráz enzim retrovírus eredetű. Werner szindróma: autoszomális recesszív öröklésmenet WRN génre kiterjedő mutáció. Telomer rövidülés. korai öregedéssel járó betegség (progéria), több szervre kiterjedő daganattal társul.

  7. Kariogram készítés A kromoszóma számát és szerkezeti sajátságát vizsgálja a sejtben. Vizsgálati minta: sejttenyészet humán limfocita ,csontvelő bőr fibroblaszt köldökvér magzatvíz sejtek stb. Citogenetikai módszerek klasszikus mikroszkópos értékelés sejt vonalak azonosítása, tipizálása alkalmas genetikai elváltozások azonosítása kromoszóma számbeli megoszlása, 50 metafázis ért. Összehasonlító kromoszóma analízis Eltérések kimutatása: marker krom. polip. CA. Emlős fibroblaszt sejt kariotípizálása

  8. Giemsa festés-Kromoszóma sávozás Kromoszóma preparátum enyhe proteolitikus emésztése Giemsa festés sötét és világos csíkok a mintázat egy fajon belül állandó humán limphocita preparátum Humán limphocita standard G-sávos kariogramja *kromoszóma szerkezet kutatás *fajok kromoszómális evolúciójának kutatása *klinikai genetika *rákos szövetek genetikai elemzése

  9. FISH (Fluoreszcens in situ hibridizáció) DNS specifikus próbákkal (DNS marker) jelöljük a krom. specifikus régióit FISH alkalmazása: krom. rendellenesség kimutatása genetikai betegségek diagnosztizálása géntérképezésnél kromatin struktúra vizsgálata Normál perifériás limphociták festése FISH technikával, két DNS próba alkalmazása 21q22.3 szakasza: piros 13q14 szakasza: zöld Az interfázisos magokban a diploid kromoszómaszámnak megfelelően két piros és két zöld fluoreszcens szignált eredményez. A kék szín a DNS-t festő DAPI fluoreszcenciájától származik.

  10. KROMOSZÓMA ABERRÁCIÓ TÍPUSAI: Strukturális kromoszóma aberráció: deléció inszerció transzlokáció Numerikus kromoszóma aberráció: poliploidia aneuploidia

  11. NUMERIKUS KROMOSZÓMA ABERRÁCIÓ Az aneuploid sejtekre jellemző a kromoszóma többlet vagy hiány A leggyakoribb aneuploid típus a triszómia. A poliploidia és aneuploidia egészségügyi vonatkozásai Hamerton spontán abortusz vizsgálat (1291 embrió): 5% monoszóm (2 homológ helyett 1) 11,9% triszóm 4,1% triploid 1,2% tetraploid 22% A kromoszóma anomáliák gyakran járnak együtt rendellenes fejlődéssel, többé-kevésbé súlyosan befolyásolja az idegrendszer működését a szellemi képességet.

  12. Numerikus kromoszóma aberráció jelentősége a rák-diagnosztikában Jellegzetes (nem véletlenszerű) aneuploidiák az ember malingus betegségeiben (Rowley - Yunis – Sandberg után) • Autoszomális triszómiák • 21-es triszómia: Down-kór (értelmi fogyatékosság) • 13-as triszómia: Patau-szindróma (letális, 1év) • 18-as triszómia: Edwards-szindróma (letális, 1 év)

  13. Deléció kromoszóma szegmentek elvesztése Különböző humán betegségek delécióra vezethetőek vissza. A kis deléciók tolerálhatóak. A nagy deléciók nem tolerálhatóak, letalitáshoz vezetnek.

  14. Deléció Cri du chat – macskasírás szindróma • Az ember esetében a genom kiegyensúlyozatlanság miatt a legkisebb deléciók is komoly abnormalitást okoznak. • A macskasírás szindróma estében az 5. kromoszóma rövid (p) karjának vége hiányzik. • Mikroenkefáliával, holdszerű arccal és szellemi elmaradottsággal jár. 4 év alatti halál. • születéskori gyakoriság: 1/50.000 5

  15. DELÉCIÓ • Letört darab elvész • Terminális deléció: a kromoszóma végéről törik le egy darabpl. macskanyávogás-szindróma (5-ös krom.) • Köztes deléció: 2 törés a kromoszómán belülpl. 15-ös kromoszómán (Pader-Willi, Angelman-szindróma) Pader –Willi: csak az apai krom. működik Epigenetikai tényező: genomiális imprintig

  16. Williams szindróma az elasztin génjének kieséséhez vezető mikrodeléció Hiány bizonyító erejű.

  17. Rákos sejtek gyakran mutatnak deléciókat

  18. Jellegzetes (nem véletlenszerű) kromoszómaaberrációk (deléció) az ember malignus betegségeiben (Yuins-Klein - Sandberg 1984 után) Leukémiák gyakorisága nagy

  19. DUPLIKÁCIÓ: Kromoszóma szegmensek megkettőződése. A gén duplikáció evolúciós szerepe Ha a gén fontos a szervezet számára nem változhat. De ha a génből több kópia van a képződő proteinek módosulhatnak és új funkciókat láthatnak el. Duplikációval keletkezett gén családok hasonló proteineket készítenek. Jó példa erre a globin gének, amelyekről α és β globin láncok szintetizálódnak, a hemoglobin szerkezeti alegységei.

  20. Inverzió:Egy kromoszóma szakasz 180 fokos megfordulásának az eredménye. pericentrikus inverzió magába foglalja centromert paracentrikus inverzió a centromert nem érinti, csak a kromoszóma egyik v. másik karját inzerció – vírus DNS beépül a gazda DNS-be – pozíció effektus – vírusfehérjék komplexet képeznek a szupresszor gének termékeivel pl. p53; pRb; → gátolja a tumor szupressziót és/vagy gátolhatják az apoptózis is Gén környezet, gén kapcsoltság, génátírás módosul.

  21. TRANSZLOKÁCIÓ: intrakromoszómális transzlokáció: Egy kromoszóma szakasz áthelyeződése ugyanabba a kromoszómába. interkromoszómális transzlokáció: Nem homológ kromoszómák közötti transzlokáció. Transzlokáció során nincs genetikai anyag vesztés. A gének pozíciója azonban megváltozik.

  22. Down szindróma: • A 21-es krom. transzlokációja a 14-es krom.-ra eredményezi a familiáris Down syndromát. Örökölhető. • 14 és 21-es kromoszóma közötti Robertson transzlokáció. • 21-es kromoszóma triszómia (Osztódási hiba)(kis kro. nagy az osztódási instabilitás) • Az anya életkorának előrehaladtával (40-45 év felett) az előfordulási gyakoriság exp. növekszik. Prenatális szűrés. • Születéskori gyakorisága nagy: • 1/500-1/700

  23. Down-szindrómát igazoló triszómia

  24. Myeloid leukémiaA 9-es és a 22-es kromoszómák közötti transzlokáció eredménye a “Philadelphia kromoszóma”Az esetek 90%-ban krónikus myeloid leukemiát okoz.

  25. Burkitt’s lymphomaAz esetek 90% esetén a 8-as és 14-es kromoszómák közötti transzlokáció következménye.Transzlokáció következtében kialakuló pozíció effektus hatására aktiválódó onkogének, sejtosztódást, rák keletkezését okozhatják.

  26. Jellegzetes (nem véletlenszerű) transzlokációk az ember malignus betegségeiben (Rowley -Yunis -Sandberg után)

  27. A KROMOSZÓMA INSTABILITÁST JELLEMZI a/ a kromoszóma törések nagy száma b/ a testvér kromatida kicserélődések nagy gyakorisága c/ a magasabb daganatképződési kockázat d/ DNS reparációs hibák • Kromoszóma szerkezeti instabilitásból eredő törékeny kromoszóma szindrómák: • Ataxia teleangiectasia egy és kétszálú CA aberráció, reparáció gyenge • Bloom szindróma: magas spontán mutációs ráta, nagyfokú CA és transzlokáció, emelkedett SCE 6-12/90 felett, gyenge immunitás, fényérzékenység, fokozott rákveszély. • Falconi anémia: törpenövés magas CA gyakoriság, mutagénekre fokozott érzékenység, fokozott rákveszély. • Xeroderma pigmentosum: bőrrák, fényérzékenység, timin dimérek kimetszésére képtelen, reparációs hiba. Nukleuotid exciziós repair hibája

  28. Kromoszóma instabilitással összeföggő Autoszomális recesszívmódon öröklődő daganatszindrómák NER: nukleotide excision repair

  29. Fragilis X szindróma • Törékeny X krom. szindróma (fra-X) • X krom. kapcsolt mentális retardáció • Kromoszómális alapú értelmi fogyatékosság • Down kór---fra-X 10 ezer/2-9 fra-X • autoszómális törékeny pontok • örökletes folsav érzékeny pontok • 2q11, 2q13, 6p23, 7p11, 8q22, 9p21, 10q23, • 11q13 és 11q23, 12q13, 16p12, 20p11, • Xp27(fra-X ) • a fragilis X vírusos eredetű is lehet

  30. Bloom syndroma • Örökletes betegség, családi halmozódás 15q26.1, a BLM gén mutációja. • Fokozott sister chromatid exchange (SCE) • spontán kromoszóma törékenység emelkedés • DNS repair enzimek károsodása • Jelentős mutagén túlérzékenység. normál sejt Bloom szindrómás sejt A KROMOSZÓMA INSTABILITÁST JELLEMZI *DNS reparációs hibák *a magasabb daganatképződési kockázat

  31. Retinoblasztóma. 40%-uk öröklött. Az RB gén egyik allélja már a csirasejtben károsodhat, ebben az esetben a daganat korán kialakul, 5 év alatt. Retinoblasztóma, a retina rákja.  A retinoblasztóma mutációs eredete öröklődő és sporadikus esetekben.

  32. A daganatos betegségeket okozó mutációk kromoszómális lokalizációja a génlókuszok kromoszómális elhelyezkedése Humán genom kromoszómális kórtana (McKusick-Amberger-F. Mitelman nyomán) zöld:45: 57% sárga:9: 11% lila:18: 22% piros:7: 9%

  33. A kromoszómamutációk aránya (%) intézeti értelmi fogyatékosok között (Hook után) Kromoszómamutációk spontán vetélésekben (Hook után)

  34. Köszönöm a figyelmet!

More Related