Нейро-судинна одиниця

2. Нейро-судинна одиниця Ruiz de Almodovar C, Lambrechts D, Mazzone M, Carmeliet P. Physiol Rev 89:607-648, 2009. doi:10.1152/physrev.00031.2008 • Нейро-судинна одиниця об'єднує судинні і нервові клітини та молекулярні медіатори, і являє собою незамінний елемент сітки регуляції функцій центральної нервової системи (ЦНС) та ендогенних процесів нейропластичності і відновлення тканини мозку як в фізіологічних, так і в патологічних умовах.

3. Фактори судинного ризику Dementia Когнітивні порушення Інсульт Фактори судинного ризику AD PSD VaD Нейроваскулярний континуум • Фактори судинного ризику стосуються Інсульту, Судинних когнітивних порушень/Деменції і хвороби Альцгеймера • Гіпертензія, кардіо-васкулярні захворювання, дисліпідемія • Діабет, гомоцистеїн, паління та інші

4. Інсульт і деменція: останні дані • Мета-аналіз[Pendlebury and Rothwell, Lancet Neurol 2009]: • Постінсультна деменція (PSD) розвивається в: • 10% випадків після першого інсульту • Близько 40% пацієнтів з повторним інсультом • Прогностичні фактори: • Характеристики інсульту • Множинні ураження • Наявність інсульту в анамнезі подвоює ризик розвитку деменції серед осіб молодших (але не старших) 85 років [Savva et al. Stroke 2010] • Частота розвитку деменції протягом 3-х років після інсульту виявлена в 24% (8% на рік) пацієнтів з ранніми когнітивними порушеннями та в 8% - у хворих без когнітивних розладів [Sachdev et al. J Int Neuropsychol Soc 2009]

5. Судинні когнітивні порушення і деменція • Ранні когнітивні порушення після інсульту є головним фактором прогнозу: • Клінічних результатів згідно модифікованої шкали Ранкіна[Wagle et al. Dement Geriatr Cogn Disord 2011] • Розвитку деменції[Sachdev et al. J Int Neuropsychol Soc 2009] • Втричі вищий ризик, ніж в пацієнтів без судинних когнітивних порушень • Пацієнти з хворобою Альцгеймера з симптомними інфарктами мають тяжчі порушення виконавчих функцій[Cho et al. JKMS 2011] • Отже, відповідне лікування інсульту, і зокрема судинних когнітивних порушень може бути суттєвим для попередження-покращення при деменції

6. Судинні когнітивні порушення і деменція • Судинні передумови для виникнення когнітивних порушень і деменції: Заключення для працівників охорони здоров'я від the American Heart Association/American Stroke Association[Gorelick et al. Stroke 2011 Sept;42(9):2672-713] • Судинні передумови для виникнення когнітивних порушень і деменції є важливими • Розуміння судинних когнітивних порушень суттєво поглибилось за останні роки • Рекомендованим є трансдисциплінарний підхід • Необхідними є дослідження для поглиблення розуміння складних взаємозв'язків між судинною патологією і хворобою Альцгеймера Довготермінове визначення та корекція факторів ризику раніше ніж половина тривалості життя є необхідним, щоб попередити або відтермінувати початок судинних когнітивних порушень і хвороби Альцгеймера • Визначенняя впливу інтенсивного зменшення факторів судинного ризику в групі хворих з високим ризиком є ще одним важливим напрямом досліджень

7. Нейроваскулярна деменція: хвороба Альцгеймера і судинна деменція • Постінсультна деменція (PSD) розвивається в 40% пацієнтів і часто співіснує з хворобою Альцгеймера в старечому віці [Ankolekar et al. J Neurol Sci 2010] • В пацієнтів з інсультом спостерігається знижена функціональна активність медіальних відділів скроневої частки [Snaphaan et al. Brain 2009] • Майже в половині випадків при хворобі Альцгеймера в головному мозку спостерігаються ознаки цереброваскулярної патології [Jellinger KA. J Alzheimers Dis 2006] • “На даний час ідуть дебати, чи судинна деменція і хвороба Альцгеймера є не лише незв'язаними патологічними станами, а навпроти, представляють різні наслідки синергічних патологічних механізмів” [Battistin and Cagnin, Neurochem Res 2010]

8. Нейроваскулярна деменція: хвороба Альцгеймера і судинна деменція • Вплив атрофії медіальної частини скроневої частки (MTA) і наявних гіперінтенсивних вогнищ в білій речовині (WMH) на когнітивні функції при хворобі Альцгеймера [Shim et al. Eur Neurol. 2011;66(2):75-82] • MTA і WMH незалежно впливають на когнітивний дефіцит при хворобі Альцгеймера: • MTA поєднується в основному з порушенням пам'яті і мови • WMH поєднуються з порушеннями уваги і лобових виконавчих функцій • Взаємозв'язок між поєднанням MTA і WMH та тяжкістю певних видів когнітивного дефіциту і деменції вказує на їх синергічний вплив на погіршення когнітивних функцій при хворобі Альцгеймера

9. Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультифакторіальний етіопатогенез ПатогенетичніМолекулярні процесимеханізми Хвороба Альцгеймера • Glu, Calpain, CDK-5 • Ексайтотоксичність • IL-1, IL-6, TNF-a • Нейрозапалення • ROS (F. Radic) • Оксидативний стрес Судинна деменція • TNF-a, GSK-3b • Апоптоз Інсульт • Beta-Amyloid • Протеїнопатії • Нейротрофічні зміни • BDNF, IGF-I, VEGF Нейросудинне пошкодження-дегенерація

10. Патогенетичні і молекулярні механізми Ексайтотоксичність Запалення Апоптоз НЕКРОЗ АПОПТОЗ Хвилини Години Доби Тижні • Cdk5(cyclin-dependent kinase-5) Регулює ексайтотоксичний компонент ішемії/гіпоксії [Rashidian et al, PNAS 2005; J Neurosci 2009] • GSK-3β(glycogen synthase kinase-3β) Активується при ішемії, приводить до деградації β-catenin: апоптоз . Його пригнічення через активацію Akt блокує апоптоз [Yin et al, 2007; Zhang et al, 2008; Valerio et al, 2011] • TNF-α(Фактор некрозу пухлин-alpha) Зростає при ішемії Збільшує розмір інфаркту і посилює апоптоз [Pettigrew et al, 2008; Yin et al, 2007]

11. Патогенетичні і молекулярні механізми Selnes et al. Cerebrospinal Fluid Res 2010

12. Патогенетичні і молекулярні механізми Madri JA. J Physiol Pharmacol. 2009; 60 Suppl 4:95-104.

13. Стійкість до судинного ендотелійного фактору росту (VEGF) у пацієнтів старшого вікуз інсультом і судинною деменцією?

14. Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультифакторіальний етіопатогенез ПатогенетичніМолекулярні процесимеханізми Хвороба Альцгеймера • Glu, Calpain, CDK-5 • Ексайтотоксичність • IL-1, IL-6, TNF-a • Нейрозапалення • ROS (F. Radic) • Оксидативний стрес Судинна деменція • TNF-a, GSK-3b • Апоптоз Інсульт • Beta-Amyloid • Протеїнопатії • Нейротрофічні зміни • BDNF, IGF-I, VEGF Плейотропна мультимодальна нейротрофічна терапія

15. Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультимодальна терапія Dementia Інсульт AD PSD VaD Нейроваскулярний континуум • Засоби з плейотропною активністю можуть застосовуватись для вторинної профілактики і мультимодального лікування Нейропротекція Відновлення нервової тканини Первинна профілактика Мультимодальна терапія Вторинна профілактика Когнітивні порушення Фактори судинного ризику

16. Інсульт, судинна деменція і хвороба Альцгеймера: мультимодальна терапія Cerebrolysin Xiong et al. Curr Opin Investig Drugs 2010, 11(3): 298-308.

17. Cerebrolysin: Мультимодальне лікування деменції • Cerebrolysinце препарат з мозкових пептидів, який містить пептиди низької молекулярної маси • Здатні проходити через ГЕБ • Імітують дію ендогенних нейротрофічних факторів • Cerebrolysinце ліки з мультимодальною дією і плейотропним ефектом • Cerebrolysinдемонструє клінічний ефект при інсульті • Bornstein N, Poon WS. Drugs Today (Barc). 2012;48 Suppl A:43-61. • Cerebrolysinдемонструє клінічну ефективність при судинній деменції і хворобі Альцгеймера • Plosker GL, Gauthier S. Drugs Aging 2009; 26(11): 893-915 • Álvarez XA, Fuentes P. Drugs of Today 2011; 47(7): 487-513

18. Cerebrolysin: Нейротрофічна мультимодальна дія Alvarez & Fuentes, 2011

19. Cerebrolysin: Нейротрофічна мультимодальна дія

20. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті

21. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті Клінічні дослідження цитопротекції при інсульті Labiche LA & Grotta JC. NeuroRx. 2004; 1(1): 46–70 • Cerebrolysinпоказав клінічну ефективність в дослідженнях при інсульті

22. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті Ladurner et al, 2005 • Cerebrolysinстимулює швидше відновлення рухових функцій * p<0.05; T p<0.1

23. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті Пілотне дослідження: rt-PA і Cerebrolysin * * * *p<0.05 Lang et al, 2009 • Cerebrolysinвикликає значно швидшу відповідь за шкалою NIHSS

24. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті • Cerebrolysin Acute Stroke Trial Asia (CASTA)

25. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті Результати (NIHSS > 12) вказують на значний позитивний вплив Церебролізинув підгрупі з тяжчим ураженням. (OR = 1.2724; 95 % CI 0.9719 до 1.6657, 125 пацієнтів Cerebrolysin, 121 плацебо). mRSаналіз вказує на аналогічний позитивний вплив Церебролізину впідгрупі з початкковим рівнем за шкалоюNIH > 12 . (OR = 1.2668; 95 % CI 0.9044 до 1.7744). Heiss et al. Stroke. 2012;43(3):630-6. • Cerebrolysin:Висока імовірність покращення результату при тяжкому інсульті

26. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті Рівень летальності був нижчим в групі лікованих Церебролізином на 9.7 % (p<0.05) в підгрупі з вихідним балом за NIHSS>12. • Cerebrolysinсуттєво покращує виживання при тяжкому інсульті

27. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при інсульті • Згідно результатів клінічних досліджень при інсульті, Cerebrolysinвикликає: • Швидше відновлення і суттєве покращення • Рухових функцій • Денної активності (ADL) • Виконання когнітивних завдань • Швидше клінічне відновлення при інсульті в пацієнтів, які отримали rt-PA • Достовірне зменшення летальності при тяжкому інсульті • Практично достовірне клінічне покращення при тяжкому інсульті • Cerebrolysinбезпечний і добре переноситься у всіх протестованих дозах (до 50 ml) в пацієнтів при інсульті • Довготривале лікування Церебролізиномможе забезпечити додатковий позитивний вплив на функціональне відновлення при інсульті

28. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при судинній деменції • CerebrolysinПілотне дослідженя при судинній деменції[Muresanu et al, 2008] Muresanu, D.F., Alvarez, X.A., Moessler, H. et al. A pilot study to evaluate the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG in vascular dementia: cognitive improvement correlates with qEEG acceleration. J Neurol Sci 2008; 267(1-2):112-9. • CerebrolysinПроспективне дослідження при судинній деменції[Muresanu et al, 2010] • Muresanu, D.F., Alvarez, X.A., Moessler, H. et al. Persistenceof the effects of Cerebrolysin on cognition and qEEG slowing in vascular dementia patients: results of a 3-month extension study. J Neurol Sci 2010; 299(1-2): 179-83. • Cerebrolysinв дослідженні судинної деменції[Guekht et al, 2011] Guekht AB, Moessler H, Novak PH, Gusev EI, Cerebrolysin Investigators. Cerebrolysin in vascular dementia: improvement of clinical outcome in a randomized, double-blind, placebo-controlled multicenter trial. J Stroke Cerebrovasc Dis 2011;20(4):310-8.

29. Cerebrolysinпри судинній деменції [Muresanu et al, 2008] • Cerebrolysinпокращує когнітивні функції

30. Cerebrolysinпри судинній деменції [Muresanu et al, 2008] • Cerebrolysinзменшує появу повільних хвиль на ЕЕГ BEFORE TREATMENT AFTER TREATMENT

31. Cerebrolysinпри судинній деменції [Muresanu et al, 2008] • Церебролізин-індуковані когнітивні та ЕЕГ зміни корелюють

32. Cerebrolysinпри судинній деменції [Muresanu et al, 2008] • Позитивні когнітивні та ЕЕГ зміни, індуковані Церебролізином,в хворих з судинною деменцією утримувались через 12 тижнів після припинення лікування

33. Cerebrolysinпри судинній деменції [Guekht et al, 2011]

34. Cerebrolysinпри судинній деменції [Guekht et al, 2011] • Cerebrolysinпокращує когнітивні функції

35. Cerebrolysinпри судинній деменції [Guekht et al, 2011] • Cerebrolysinпокращує глобальний клінічний результат

36. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при судинній деменції • Cerebrolysinпоказав клінічну ефективність при судинній деменції • Покращує когнітивні функції (в дозах10-30 mL) • Покращує ADL, виконавчі функції, глобальний результат (20 mL) • CerebrolysinПілотне дослідження при судинній деменції[Muresanu et al, 2008] • Покращує когнітивні функції (в дозах10, 30 mL) • Зменшує кількість повільних q-хвиль на ЕЕГ (10, 30 mL) • CerebrolysinПроспективне дослідження при судинній деменції[Muresanu et al, 2010] • Позитивні когнітивні та ЕЕГ зміни утримуються і через 12 тижнів після припинення лікування • Cerebrolysinв дослідженні судинної деменції[Guekht et al, 2011]: 20 mL • Покращує когнітивні функції • Покращує ADL, виконавчі функції • Покращує глобальні клінічні функції

37. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при хворобі Альцгеймера Alvarez & Fuentes, 2011

38. Cerebrolysin: Мультимодальна терапія при хворобі Альцгеймера • Cerebrolysinпоказав клінічну ефективність при судинній деменції • Покращує когнітивні функції (в дозах10-30 mL) • Покращує ADL, виконавчі функції, глобальний результат (20 mL) • Cerebrolysinпоказав клінічну ефективність при хворобі Альцгеймера • Покращує когнітивні і глобальні функції (в дозах10-30 mL) • Покращує ADL ( в дозі 30 mL) • Покращує поведінкові реакції (10-60 mL) • Cerebrolysinдає хорошi можливості для комбінованого лікуваня хвороби Альцгеймера

39. Cerebrolysinпри хворобі Альцгеймера [Alvarez et al, 2011] • Combination therapy induced the best cognitive improvement

40. Cerebrolysinпри хворобі Альцгеймера [Alvarez et al, 2011] • Позитивний впливкомбінованої терапії Cerebrolysin+Donepezil

41. Cerebrolysinпри хворобі Альцгеймера [Alvarez et al, 2011] • Long-term superiority of Combi Therapy for responders rate

42. Мультимодальна терапія при нейроваскулярних порушеннях ВИСНОВКИ: • Мультимодальна терапія є багатообіцяючим підходом для клінічного ведення нейроваскулярних когнітивних порушень • Переривиста терапія Церебролізином в дозах від 10 до 30 mL є безпечною і показує клінічну ефективність при судинній деменції і хворобі Альцгеймера • Комбінована терапіяЦеребролізином і антихолінестеразними препаратами може спричиняти довготерміновий синергічний вплив, що сповільнює прогресування захворювання при хворобі Альцгеймера • Дослідження, спрямовані на попередження і відновлення судинних когнітивних порушень після інсульту є важливим напрямом для подальших досліджень

43. RESEARCH TEAM • Geroinnova & Granada University (Granada) • Manuel Aleixandre • Moisés Vargas • Elisa Illescas • Memory Clinic (Málaga) • Carlos de Linares • Elias Granizo • Catalina Rodriguez • Mª Jose Domingo • EuroEspes Biomedical Research (A Coruña) • Carolina Sampedro • Verónica Couceiro • Lola Corzo • Iván Tellado • Lucía Fernández-Novoa • EVER Neuro Pharma, (Austria) • Herbert Moessler • Edith Doppler • Philipp Novak • University Hospital (A Coruña) • Manuel García-Fantini • Medinova Institute of Neurosciences (A Coruña) • Jesús Figueroa • Concha Benito • Patricia Alonso