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非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）的诊疗现况

非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）的诊疗现况. 上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市脂肪性肝病诊治研究中心 曾民德. 定义和类型. 定义 NAFLD 是一种肝组织病理学改变与 ALD 相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征 肝内 TG 储积 > 肝湿重的 5%, >30% 的肝实质细胞出现脂变 遗传 - 环境 - 代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现 临床及病理诊断分型 单纯性 FL 、脂肪性肝炎（ NASH) 、 NASH 相关性肝硬化. NAFLD 的原发和继发性相关因素. 原发性 向心性肥胖（ 55 － 90 ％）

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非酒精性脂肪性肝病（ NAFLD ）的诊疗现况

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  1. 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的诊疗现况 上海交通大学医学院附属仁济医院 上海市脂肪性肝病诊治研究中心 曾民德

  2. 定义和类型 • 定义 • NAFLD是一种肝组织病理学改变与ALD相类似但无过量饮酒史的临床病理综合征 • 肝内TG储积>肝湿重的5%,>30%的肝实质细胞出现脂变 • 遗传-环境-代谢应激相关性疾病，是代谢综合症的肝脏表现 • 临床及病理诊断分型 • 单纯性FL、脂肪性肝炎（NASH)、NASH相关性肝硬化

  3. NAFLD的原发和继发性相关因素 原发性 向心性肥胖（55－90％） 2型糖尿病（30－50％）/ 胰岛素抵抗（～100％） 高甘油三酯血症（50－70％） 继发性 中毒性 酒精,工业和自然界毒物,可卡因,药物 营养性 TPN,饥饿,恶病质,快速减重,神经性厌食,消瘦.恶性营养不良 手术 旁路术,盲襻(细菌过度繁殖) 其他 伴IR 多囊卵巢综合征,脂肪萎缩综合征,胰岛素受体或结合质缺陷 不伴IR HBV,HCV,HDV,甲状腺病,下丘脑-垂体病,celiac病,IBD 先天性代谢性疾病（ wilson病， α1AT缺乏，线粒体病变）

  4. 脂肪性肝炎的病因分类 非酒精性脂肪性肝炎:NASH 酒精相关性脂肪性肝炎:AASH 病毒相关性脂肪性肝炎:VASH 药物相关性脂肪性肝炎:DASH 代谢相关性脂肪性肝炎:MASH Bedossa 2008

  5. 代谢综合征诊断标准

  6. NAFLD的自然史及转归 5-10y 10-15y 10y 单纯性脂肪肝 NASH 肝硬化 肝病相关死亡 17% 15-25% 亚急性肝衰竭 　HCC 肝移植后复发 McCullough 2005 Shneider 2006

  7. 连续肝活检研究评估NAFLD患者 肝纤维化分期变化

  8. NAFLD病死率的流行病学调查 • 129例NAFLD定群研究观察13.7年 • NASH 71例，肝硬化4例 • 19人死亡： • 肝脏相关 2.8% vs 0.2% 总人群 • 心血管 15.5% vs 7.5% 总人群 （Ekstedt2006)

  9. 脂肪肝: +二次打击： TG/FA↑IR、氧应激 线粒体功能不全 细胞因子、营养改变 脂肪毒： NASH： 脂质异位/MS LCFA TG/FA ↓ 脂肪乙酰CoA 二酰甘油 神经酰胺 图：NAFLD：二次打击与脂肪毒 McClain，2007

  10. NAFLD患者肝内脂肪酸蓄积的来源 • 60%来自脂肪组织的非酯化FA • 25 %来自肝内脂肪生成 • 15%来自饮食 Dounelly 2005

  11. 内脏肥胖作为中心作用 脂肪肝 2 3 4 胰岛素抵抗 内脏脂肪组织 炎症、纤维化 1 代谢综合征

  12. NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系NAFLD与动脉硬化的形成的关系超过了与其他MS表型的相互关系 在校正年龄,性别,BMI,IR和MS其他成分后 内皮功能不全指标:血流介导血管舒张(FMV)↓( villamova 2005) 早期动脉硬化指标:颈动脉内中层膜厚度(IMT) (Targher 2005) 21例新诊断的非糖尿病NAFLD(36岁)VS21例健康者(35岁) NAFLD肝脂肪含量↑伴心外膜脂肪含量↑ 可在无其他心脏形态或功能改变情况下,早期即出现左室能量代谢异常(Perseghin 2008) 10年随访NAFLD患者,在校正MS其他成分后,冠心病(CHD)危险性↑ (Schindhelm 2007) 前瞻研究NAFLD14年,,死于CVD者较匹配人群高2倍以上,CVD事件危险性先于肝衰竭之前(Ekstedt 2006) NAFLD/NASH的内皮功能不全 与心血管疾病危险性(1)

  13. NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(2)NAFLD/NASH的内皮功能不全与心血管疾病危险性(2) NAFLD作为CVD/CHD的独立危险因素 肝性IR→系统性和心脏IR ↑ 脂谱及其分布异常 肝脏和心脏是内脏脂肪动员的首过器官,心外膜脂肪和内脏脂肪有类似生化特点,脂解率较高 肝脏脂肪含量可作为脂肪异位至心脏来源,且有共同脂肪毒机制 低炎症状态影响血管壁和心脏的代谢 其他影响因素:餐后高脂血症,脂联素↓,E-选择素↑,瘦素↑,ICAM-1 ↑,ox-LDL ↑,PAI-1 ↑,YKL-40 ↑ (Bugianesi 2008)

  14. NAFLD临床诊断标准 凡具备下列第1～5项和第6或第7项中任何一项者 • 无饮酒史或饮酒折合乙醇量男性每周<140g，女性每周<70g • 除外病毒性肝炎、药物性肝病、全胃肠外营养、肝豆状核变性等可导致脂肪肝的特定疾病 • 除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝区隐痛、肝脾肿大等非特异性症状及体征 • 可有体重超重和（或）内脏性肥胖、空腹血糖增高、血脂紊乱、高血压等代谢综合征相关组分 • 血清转氨酶和GGT水平可有轻至中度增高（小于5倍正常值上限），通常以ALT增高为主 • 肝脏影像学表现符合弥漫性脂肪肝的影像学诊断标准 • 肝活体组织检查组织学改变符合脂肪性肝病的病理学诊断标准

  15. 病史收集 • 获取病史来源 • 患者（生活习惯、饮食、运动、体重记录）、家庭/家族、工作及周围环境 • 代谢性疾病家族簇集倾向 • 肥胖、DM、脂代谢紊乱、高血压、CHD、痛风 • DM大于15年、肥胖大于20年对预测NAFLD进展有价值 • 非肥胖/DM者 • 体格性消瘦、VF集聚、AT营养不良、铁负荷、低氧血症、与小肠细菌过度繁殖及TNFα相关的前验状态、药物性损害

  16. NAFLD实验室检查 • 肝功能检查 • 糖代谢指标 • 脂代谢指标 • 促炎状态 • 促凝状态 • 血管内皮功能异常 • 氧应激相关指标 • 自身抗体 • 排除项目：病毒学指标、其他代谢内分泌异常等

  17. ALT、AST、GGT诊断意义 • NASH ALT,AST,GGT异常的发生率： GGT ↑为60-70%,ATL ↑为40-50%,AST ↑为20-30% ,线粒体AST、AST/ALT(AAR) ↑更有意义 • 美国NHANES-III ：15676人调查，69％的转氨酶增高主要与NAFLD及MS有关，单纯性FL也可出现ALT增高 • NASH患者ALT增高通常小于3ULN，AST/ALT可大于0.8，但小于2，这与ALD不同 • ALT、AST增高是损伤肝细胞释放，但AST尚与窦状隙细胞廓清障碍有关 • GGT为膜结合酶，来自肝、肾、胰管和胰腺泡细胞、肠、前列腺，半衰期10天；ALD/NAFLD半衰期延至28天 • GGT增高与肝细胞损伤及修复相关， GGT持续增高为IR的独立危险因素

  18. 超敏CRP诊断意义 • 是分子量115－140×103的血清β球蛋白，是体内最敏感的急性期反应蛋白之一，半寿期19小时，正常血中浓度低于5mg/L,组织损伤6－8小时血浓度升高10－100倍以上 • CRP对炎症和组织损伤的反应反映了细胞因子信号的放大作用，与IL-1、IL-6及TNFα有关 • IR、动脉硬化为亚临床慢性炎症状态，CRP增高是独立危险因子，是较长期（可达6年以上）的评估指标 • 由于减肥、体力活动、饮食改善时CRP常明显下降，故CRP是基础治疗的有效监测指标

  19. 影像学评估 • 脂肪肝程度 • 超声、CT和常规MRI仅在脂肪变性>33%时敏感, 1H-MRS可检测出程度>5%的病变. • 不能区分单纯性脂肪肝与NASH，且糖原积聚、水肿、炎症可影响脂肪肝影像学表现 • 腹型肥胖 • 腹腔内脂肪面积≧100cm2 • NAFLD的瞬时弹性超声（Fibroscan)对肝硬度的检查 • 以KPa值为10作为＞F2(临床明显纤维化)的cut off值，AUC为0.86，敏感性为88%，特异性为72% （Kelleber,06) • F1-2(6.8-8.4)与F3-4(35.4-59.1)有明显差异 (Fukuzawa,06) • 颈动脉内中膜（IMT）增厚（脂肪/纤维脂肪浸润），IMT≥1.1mm者为早期动脉硬化征象，NASH ﹥HCV ﹥HBV，且与肝纤维化程度密切相关

  20. Kleiner 的NAFLD 评分系统 • 活动性评分（NAS，0- 8) • 脂变(0-3) • 一 <5%;5-33%;33-66%;>66% • 小叶炎症(0-3) • 一0,<2;2-4;>4foci/20x • 气球样变(0-2) • 一无,少,许多/显著 • 纤维化评分 (0-4) • Masson'sTrichrome • I期a,b:Zone3，窦周 • c: 仅汇管区 • II期:Zone3 • +汇管区/汇管周围 • III期:桥接 • IV期:肝硬化 注： NAS0－2分排除NASH；3－4分为可疑NASH；大于5分诊断NASH Kleiner et al2005

  21. NAFLD肝纤维化Panel markers评估系统 • BAAT系统 2000. AUC 0.84 • BMI, 年龄≥50岁, ALT ≥2ULN, TG ≥1.7mmol • Fibro Test 2001. AUC 0.84 • α2M, HPT, GGT, APOA1, SB • 欧洲肝纤维化组(ELF)2008.AUC 0.82-0.93 • HA, P ⅢNP, TIMP-1 • HA评分系统(Suzuki),2005, AUC 0.87-0.92 • 年龄, BMI, AAR, 糖尿病, HA • Mayo模式(NAFLD Fibrosis Score) 2007 AUC 0.79-0.89 • 年龄, BMI, PLT, Alb, AAR, 高血糖

  22. NAFLD治疗的宗旨 • 防治其相关危险因素 • 逆转NAFLD病变，防止NASH进展为肝硬化、经末期肝病和肝癌 • 阻止或改善与IR和MS有关的终末器官病变 • 延长患者生命并提高其生活质量

  23. 美国NIH及DHHS/ADG对饮食和运动的推荐方案 • 饮食 • 蛋白质20%,碳水化合物≥50%,脂类≤30%(7%~10%为SFA) • 热量减少500~1000kcl/d以期减重0.5~1kg/w • 运动 • 中度以上活动60分/d,每周至少5天 • 以每间隔3天增加步行500步至每天步行10000~12000步 • 慢行20~40分 /d,骑自行车或游泳45~60分/d,可代替步行 以期减少热卡400kcl/d,促进减重 Bellentani 2008

  24. 药物治疗类别 • 胰岛素增敏剂 • 二甲双胍,噻唑烷二酮 • 减肥药 • orlistat, Sibutramine,Rimonabant • 调脂药 • Statins, Fibrates, Probucol,Carnitine,Omega-3FA • 降压药 • Sartanic agents • 抗氧化剂/细胞保护剂 • PPC, UDCA, VitE, VitC ，甘草酸制剂，NAC, SAME, Betaine, silymarin, Taurine, PTX，Metadoxine，二氯醋酸二乙丙胺 • 抗炎细胞因子 • PTX， Infliximab (在AH中有临床研究报告) • 肠道微生态调整剂 • Problotics

  25. 胰岛素增敏剂指征 • NAFLD合并下列之一 T2DM、糖耐量损害、空腹血糖增高、内脏型肥胖 • 两类药物 • 胰岛素受体激活剂：肝性IR↓ • 二甲双胍 • 过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）激动剂：周围型IR↓ • 噻唑烷二酮类（TZDS）：吡格列酮、罗格列酮

  26. 胰岛素增敏剂的获益及风险 • 获益 • 改善胰岛素敏感性、ALT、AST、GGT、CRP • 四项TZDS和二项二甲双胍小样本研究有组织学改善 • 美国和日本均有一项前瞻多中心RCT，分别观察TZDS和二甲双胍与维生素E及安慰剂对NAFLD的疗效 • 风险 • TZDS： • 肝损害：除肝酶↑外，罗格列酮可能诱致肝脂肪浸润↑和线粒体功能不全 • 周围水肿、体重增加：发生率4%-6%而其他降糖药为1-2% • 心血管事件：包括心梗，FDA不推荐用于心功能3-4级者 • 肾毒性：阿斯利康研究的PPARα/PPAγ双重激动剂(Tesaslitajar)，因肾毒性（血清Cr ↑ ） 而中止研究 • 致癌性：FDA要求所有PPAR需有为期2年的啮齿类致癌试验，才能递交审评 • 二甲双胍： • 胃肠道反应影响依从性 • 以往报道0-7%出现血清乳酸水平增高

  27. 减肥药指征 • 指征及反指征 • 指征：BMI>30 Kg/m2或者BMI>27Kg/m2伴肥胖相关并发症。 • 反指征：妊娠或哺乳期、不稳定心脏病或严重的系统性疾病、未控制的高血压（收缩压>180mmHg或舒张压>110mmHg）、有神经性厌食史或活动性精神病患者。对年龄小于18岁或大于65岁者需慎用。 • 两类药物 • 脂酶抑制剂: 奥利司他(orlistat) • 小型研究表明，可改善NASH患者的血清ALT、肝脏脂肪变、坏死炎症活动度和纤维化 • 中枢抑制剂: • 西布曲明(Sibutramine)：小型研究表明，可改善胰岛素抵抗、血清ALT和超声脂肪肝的程度 • 利莫纳班（Remonibant）：内生大麻素系统阻滞剂，减轻体重，改善肝脏和细胞能量代谢，目前正在进行II-III期临床试验

  28. 减肥药的获益及风险 • 合理的目标是6个月减重5－10％,减重速率为0.45－0.9kg/周 • 成人＜1.2 kg/周，儿童＜0.5 kg/周 • 成人＜0.45 kg/月为无效, 过快减肥（＞1.5kg/周或5 kg/月） • 获益 • 改善肥胖相关并发症及MS • 合理减重可使血压降低10mmHg,胆固醇水平降低15％，总死亡率、糖尿病相关死亡率及癌肿相关死亡率分别下降20％、30％及40％ • 减少肝损害易感性 • 改善NAFLD的肝功能及组织学 • 体重下降1％可使血清ALT水平降低8％，体重下降10％者，肝功能大致复常 • 提高HCV感染者的抗病毒治疗应答 • 创造肝移植手术的条件和防治肝移植术后NASH复发 • 提高患者的生活质量 • 风险 • 过快减肥可加剧肝内炎症和纤维化，恶化肝功能，并增加胆石发生率 • 减肥药诱致DILI，西布曲明的心脑血管疾病、中枢抑制剂的抑郁症风险

  29. 调脂药指征 • 调脂药指征 • 原发疾病/基础治疗3-6个月后仍呈混合性高脂血症者 • 高脂血症伴二个CVD危险因素 • 参考IDF2005推荐的MS治疗目标 • TC＞6.46mmol/L • LDL-C＞4.16mmol/L • HDL-C＜0.90mmol/L • TG ＞2.26mmol/L • 药物选择 • 他汀类：调脂、抗炎、抗氧应激、改善内皮功能、抗纤维增生 • 贝特类：TG↓、HDL-C↑、 PPARα激动剂 • 普洛布考：TC/LDL-C↓、胰岛素增敏及抗氧化剂作用 • 左卡尼汀：TG/LDL-C↓、抗氧化及线粒体保护剂 • ω-3 PUFA：TG↓、 PPARα配体，改善IR、氧应激、炎症及微循环

  30. 调脂药的获益及风险 • 获益 • 调脂药尤为他汀类的多效性，可使部分NAFLD病变及生化改善，已有的5篇组织学报告肝脂变及炎症↓，但对纤维化影响不明确 • 能有效控制LDL-C及混合性高脂血症延缓动脉硬化进程 • 心血管事件↓22%，脑卒中↓16%，总死亡率↓22% • 风险 • 肝损害 • 孤立性ALT↑ • 线粒体功能不全 • 肝脂肪储积加重：肝细胞SREBP表达↑、LDL-C受体↑ • 肌病 • 肌痛、肌炎、横纹肌溶解症 • 胆石症：贝特类 • 停药后高脂血症反跳 • 普罗布考可引起心律不齐 Leuis 2007 Ekstedt 2007 Argo 2008

  31. 抗氧化剂和肝细胞保护剂----内涵 • 抗氧化剂 • ROS/脂质过氧化↓、细胞脱毒能力↑、生物膜稳定、线粒体功能不全改善 • 肝细胞保护剂 • 外源性抗氧化剂供给+内源性肝脏结构、功能代谢相关基因表达 • 与保肝药关联代谢信号途径 • AMPK（AMP-活化蛋白激酶，为代谢传感器）激活 • CYP2E1依赖性代谢途径 • NFκB-IFC axis(炎症-纤维化-癌种） • 广义肝细胞保护剂 • 抗氧化剂、NOS选择性抑制剂、有机渗压剂（细胞肿胀↓）、MPT抑制剂/抗凋亡剂、抗炎症/细胞因子、TGFβ抑制剂、 AMPK激动剂、ACE激抗剂/ARB Browning 2004 Kuntz 2006 Begriche 2006 Tilg 2006

  32. 甘草酸制剂概述 甘草酸是甘草的主要药理成份 由一分子甘草苦质酸和二分子葡萄糖醛酸组成 甘草酸制剂具有多种药理作用

  33. 甘草酸制剂的研发历程 第四代 第三代 异甘草 酸 镁 α体甘草酸为主 第二代 第一代 β体甘草酸单铵 天晴甘美 以β体单铵盐为主的混合复方制剂 天晴甘平(甘草酸二铵 脂质复合物) 甘草酸粗提混合物 甘利欣 强力新 强力宁 2004年 2005年 1948年 1988年 1994年

  34. 甘平：甘草酸二铵脂质复合物

  35. 优势1：提高生物利用度,显著增强药效！ Ref4：茹仁萍　吴锡铭　１８α甘草酸及其脂质配位体的生物利用度与抗肝损害作用的比较 浙江医学 2001 8(23) 466 Ref5: 刘方等 药物磷脂复合物研究进展 国外医药-合成药、生化药、制剂分册 1996 5（17）300

  36. 优势2：双效保肝,高效持久！ 甘平有效成份 协同保肝 甘草酸: 抗炎降酶作用得到公认 磷脂酰胆碱: 保护和修复肝细胞膜的作用得到公认 双效协同保肝 带给患者更多疗效 更低治疗费用

  37. 天晴甘平的保肝机制 减少肝细胞破坏 促进肝 细胞再生 抗肝 纤维化 抑制肝组　　　　 　织炎症 具有抗炎 抗脂质过氧化稳定溶酶体膜 有效抑制肝组织炎症 具有抗炎 抗脂质过氧化稳定溶酶体膜 有效抑制肝组织炎症 促进肝细胞再生 减少肝细胞凋亡 抑制炎症浸润和HSC激活 保护及修复受损的肝细胞生物膜

  38. 甘平对非酒精性脂肪性肝病有治疗作用 甘平组与模型组的生化指标和组织病理学比较 ﹡表示各组与模型组比较，P＜0.05；﹡﹡表示各组与模型组比较，P≤0.01 Rtf:实验研究单位－上海交通大学医学院附属仁济医院

  39. 天晴甘平和易善复治疗脂肪肝临床研究 　研究设计： 1.采用随机、平行对照的方法，将符合入组条件脂肪 　肝患者随机分为甘平组和易善复组 2.用药方法： 　治疗组：天晴甘平，每次3粒，3次/日×24周 　对照组：易善复胶囊，每次2粒，3次/日×24周 治疗过程中未使用其它治疗脂肪肝药物 3.随访：治疗结束后十二周进行随访 第三军医科大学西南医院

  40. 甘平明显改善肝脏损害，抗炎作用更强 (IU/L)ALT下降情况 两组12周、24周比较有显著性差异

  41. 甘平、易善复治疗脂肪肝GGT改变 两组24周比较有显著性差异

  42. 甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究 △p<0.05, △△ P<0.01 us Normal group，*p<0.05，**p<0.01 us Model group Rtf: 陆伦根，曾民德.甘草酸二铵脂质配位体对大鼠酒精性脂肪肝的治疗作用.中国天然药物.2004年11月第2卷.第6期.

  43. 甘平与易善复对照治疗酒精性脂肪肝研究 研究证实： • 甘平通过阻断线粒体氧化损伤，降低细胞色素氧化酶、降低肝细胞脂肪积聚，降低血清转氨酶活性，具有保护细胞膜，促进脂质代谢从而减少脂肪肝

  44. 小　结 甘平--α甘草酸二铵脂质复合物 • 较强抗炎、保护肝细胞膜、改善肝功能功效 • 协同作用使疗效显著增强，且安全性高 • 适合用于各种慢性肝炎患者的临床综合治疗

  45. 谢谢！

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