Može li maternalni kimerizam uzrokovati bilijarnu atreziju?

1. Može li maternalni kimerizam uzrokovati bilijarnu atreziju? Irena Barbarić Sveučilište u Rijeci Klinika za pedijatriju KBC Rijeka

2. Bilijarna atrezija • najčešći uzrok ciroze i terminalne bolesti jetre u djece • najčešća indikacija za transplantaciju jetre u dječjoj dobi

3. Bilijarna atrezija • incidencija 1:5 000 - 16 000 živorođenih • blaga predominacija ženske novorođenčadi • žutica, akolične stolice i hepatomegalija u prvom mjesecu života

4. Bilijarna atrezija • progresivni upalni fibrozirajući proces • zahvaća ekstra- i intrahepatične žučne vodove • uzrokuje • fibroznu obliteraciju ekstrahepatalnih žučnih vodova • duktopeniju intrahepatalnih žučnih vodova • bilijarnu cirozu

5. Bilijarna atrezija • patohistološki nalaz: • intracelularna i kanalikularna kolestaza • proliferacija žučnih kanalića • degeneracija hepatocita • portalna i periportalna fibroza

6. Bilijarna atrezija • portoenterostomija po Kasaiju progresija upale i fibroze intrahepatičnih žučnih vodova ↓ bilijarna ciroza ↓ transplantacija 70-80% djece Mack CL, Sokol RJ. Pediatric research, 2005. Sokol RJ. Hepatology, 2007.

7. Bilijarna atrezija • prenatalni (fetalni) oblik • 10-20% • polisplenija, situs inversus, malrotacija crijeva, atrezija v. cavae inf, srčane greške • perinatalna (stečeni) oblik • 80-90% • postupni nastup opstrukcije malformacija duktalne ploče virusna infekcija maternalni mikrokimerizam Kelly DA. Diseases of the liver and biliary system in children, Blackwell, 2008. Sokol RJ et al. JPGN 2003.

8. 1. Malformacija duktalne ploče • intrahepatalni žučni vodovi nastaju od 2. mj gestacije do kraja novorođenačke dobi • ishemija u ograncima hepatične arterije uzrokuje strikture u žučnim vodovima • heteroaksija: ZIC3, LEFTB, ACVR2B i CFC1 gen • JAGGED 1 gen ??? • virusi ???

9. 2. Virusna infekcija • model virusom inducirane autoreaktivnosti • preko T-ly • reovirus, rotavirus, CMV, HPV Sokol RJ et al. JPGN 2003.

10. 2. Virusna infekcija • eksperimentalni model BA na miševima: • inokulacija rhesus rotavirusa intraperitonealno • CD8+ limfociti u prisustvu RRV postaju citotoksični za kolangiocite • proinflamatorna virusna indukcija • ubikvitarnost rotavirusa?? Shivakumar P et al. Gastroenterology 2007.

11. 2. Virusna infekcija • eksperimentalni model BA na miševima: • inokulacija rhesus rotavirusa intraperitonealno • NK stanice u prisustvu RRV postaju citotoksični za kolangiocite • proinflamatorna virusna indukcija • ubikvitarnost rotavirusa?? Shivakumar P et al. J Clin Invest 2009.

12. 3. Mikrokimerizam • prisustvo malog broja stanica od genetski različite osobe • fetalni – majka posjeduje fetalne stanice • majčini – prisustvo majčinih stanica u fetusu

13. 3. Mikrokimerizam • 1996. JL Nelson – fetalni mikrokimerizam predilekcija autoimunih bolesti u žena • reumatoidni artritis, skleroderma, IODM, PBC, tiroiditis, SLE, Sjögren sy, dermatomiozitis • 1999.g. – majčin mikrokimerizam perzistira dugo u odraslu dob (49 god) Maloney S et al. J Clin Invest 1999.

14. 3. Mikrokimerizam • u zdravih žena bez simptoma i znakova bolesti nađene su majčine stanice: • 40% žena je imalo barem jedan podtip stanica: • 25% T-limfocite • 14% B-limfocite • 16% monocite • 28% NK stanice Loubière LS at al. Lab invest 2006.

15. 3. Maternalni mikrokimerizam • 1988.g. povećana ekspresija HLA-DR antigena na epitalnim stanicama žučnih kanala • 1997.g. povećana ekspresija MHC grupe II • 2004.g. BA i CD4+ stanice u upalnom odgovoru • 2004.g. MM u pacijenata s BA Muraji T et al. J Jpn Soc Pediatr Surg 1988. Kobayashi H et al. J Pediatr Surg 1997. Mack CL et al. Pediatr Res 2004. Suskind DL et al. BMC Gastroenterol 2004.

16. 3. Maternalni mikrokimerizam • u 7/8 djece s BA nađen MM • 2-4 majčine stanice po slajdu biopsije • 1-124 kopije majčine DNA na 25 000 kopija DNA djeteta Suskind DL BMC Gastroenterology 2004.

17. 3. Maternalni mikrokimerizam • biopsije jetre 8 dječaka s BA • nađene XX+ majčine stanice i to: • CD8+, CD45+ i citokeratin-poz Muraji T et al. Pediatrics 2008.

18. 3. Maternalni mikrokimerizam • zašto? • nije li dvosmjerna izmjena imunoloških stanica uzrok imunotoleranciji majke i fetusa? • “graft versus host” teorija: • u jetri djeteta s BA majčine imunološke stanice se ponašaju po tipu aloimune reakcije = GVHD

19. 3. Maternalni mikrokimerizam • histokompatibilniji (“sličniji”) BA pacijenti sa svojim majkama u pojedinim HLA regijama imaju veći broj majčinih stanica (maternalni mikrokimerizam)

20. 3. Maternalni mikrokimerizam

21. 3. Maternalni mikrokimerizam • terapija – imunosupresivna: • metotreksat • mikofenolat • azatioprin • ciklosporin • takrolimus • terapija – steroidna: • metilprednizolon • prednizon

22. Umjesto zaključka Mack CL, Sokol RJ. Pediatric research, 2005.

23. Umjesto zaključka • terapija – imunosupresivna: • metotreksat • mikofenolat • azatioprin • ciklosporin • takrolimus • terapija – steroidna: • metilprednizolon • prednizon