임상시험 및 신약개발 과정

1. 임상시험 및 신약개발 과정 임상시험 관련자를 위한 기본교육 - CRA

2. 학습목표 • 신약개발의 전체 과정과 이중 임상시험 과정을 이해하고, 임상시험에 관련된 법적 규제를 이해함으로써, 신약 개발과정에서 임상시험에서 얻어진 정보의 중요성을 파악할 수 있어야 한다. • 신약개발 과정에서 전임상시험의 종류와 그 의의를 설명할 수 있어야 한다. • 신약의 시판 승인을 위한 임상시험 단계를 정의하고 각 단계 임상시험의 목적과 의의를 설명할 수 있어야 한다. • 의약품의 시판 후 안전성 조사를 설명할 수 있어야 하고, 필요성도 설명할 수 있어야 한다. • 국내 신약 개발 및 국내 임상시험의 현황에 대해 설명할 수 있어야 한다.

3. 서론 • 신약개발과 관련된 몇 가지 역사적 사건 • Sulfonilamide 소아용 엘릭서 사건 (1938) • Talidomide 사건 (1960) • 미국 Kefauver-Harris Amendment (1962) • 미국 IDN, NDA 제도 도입 (1963) • Helsinki 선언 (1964) • GCP 도입 (1981) • ICH (1992)

5. 임상시험 진입을 위한 선행 조건 • 제제학적 시험: 안정성, 흡수성, 용해도, 제제의 형태 • 독성시험: 혈중농도와 독성의 관련성 • 급성독성, 아급성독성, 만성독성, 생식독성, 의존성, • 항원성 변이원성, 발암성, 국소 자극성, 독성약동학자 • 료 • 약력학적 시험: 주요 약리작용의 profile • 일반약리 시험: 여러장기의 기능 미치는 효과에 대한 Profile • 약동학적 시험: 흡수，분포，대사，배설

6. 전임상자료의 임상단계 예측력 • 동물자료로부터 인간에게 적용할 초기 투여 용량, 부작용의 spectrum, 독성 용량 예측 • Litchfield 보고 (1962): 전임상시험의 타당성 입증 • - Positive prediction • - Negative prediction • Allometry 방법: 체중이 증가하는 종에서는 단위 체중 당 생리기증이 떨어지는 양상에 따라 동물자료로부터 인체 약동학적 성상을 예측 •  인체 유효용량 또는 최대 내약량(MTD) 예측

7. 전임상자료의 임상단계 예측력 • 전임상 자료로부터 인간에서 부작용 spectrum, 유효용량, 독성용량 등 예측이 어려운 이유 • (1) 종에 따른 약동학적 특성, 특히 약물대사과정의 양적, 질적차이 • (2) 동물에서 주관적인 부작용(특히, 중추신경계) 검색의 문제점 • (3) hormone 분비와 관련한 circardian rhythm의 차이 • (4) 전임상실험의 투여용량 문제(독성 실험에서의 높은 용량 투여에 따른non-linear kinetics) • (5) 면역독성(skin rash 또는 hemolytic anemia)의 종차이 또는 설명하기 힘든 ideosyncratic reaction 등

8. 신약 임상시험의 단계적 개념 • 1960년대 후반부터 허가전 임상시험의 단계는 3단계로 구분되어 진행되었다. • 제 1상 임상시험 • 제 2상 임상시험 • 제 3상 임상시험

9. 제1상 임상시험 • 전임상시험에서 얻은 독성, 흡수, 대사, 배설 및 약리작용 데이터를 토대로 비교적 한정된(통상 20-80명)인원의 건강인에게 신약을 투여하고 그 약물의 체내동태(pharmacokinetics), 인체에서의 약리작용, 부작용 및 안전하게 투여할 수 있는 투여량(내약량)의 폭 등을 결정과 가능한 경우 인체에서의 약리효과를 탐색하는 것을 목적으로 하는 임상시험 • 항암제등과 같이 cytotoxicitiy를 나타내는 의약품의 경우에는 환자를 대상으로 제1상 시험을 진행함

10. 제2상 임상시험 • 신약의 유효성과 안전성을 증명하기 위한 잘 통제 (controlled)된 디자인으로 시행하는 임상시험 단계 • 약리효과의 확인, 적정용량, 용법 결정을 위한 초기 pilot study와 후기의 중추적(pivotal) 시험 단계로 흔히 나눔 • 통상 면밀히 평가될 수 있는 환자에 대해 한정된 인원수의 범위에서 행해지며 대상 환자 수는 100-200명에서 수백 명이 되며 항생제와 같이 다양한 적응증을 갖는 약물의 경우에는 훨씬 많은 환자 수에서 진행되기도 함

11. 제3상 임상시험 • 대상피험자를 확대한 통제(controlled) 또는 비통제(uncontrolled) 시험 • 신약의 유효성이 어느 정도까지는 확립된 후에 행해지며, 적응 대상 질환에 대한 유효성의 추가 정보 또는 확고한 증거 수집을 위해 행해짐 • 시험의 종류에 따라 장기간 다기관연구(multicenter study)가 흔히 진행되며 대상 환자 수는 약물의 특성에 따라 달라지고 일반적으로 1/1000의 확률로 나타나는 중요 부작용을 확인할 수 있는 수가 바람직함

12. 제4상 임상시험 • 시판 허가 후 진행되는 임상시험으로 2 종류가 있다. • 약물의 유해반응빈도에 대한 확실한 추가 정보를 얻기 위한 시판후 안전성 조사(PMS) • 1) 특수 약리작용 검색(약리기전 연구), 2) 약물사용이 이환율, 사망률 등에 미치는 효과 검토를 위한 장기간의 대규모 추적 연구, 3) 제3상에서 얻은 자료의 보완을 위한 추가 연구, 4) 시판전 임상시험에서 검토되지 못한 특수 환자 군에 대한 임상시험, 5) 새로운 적응증 탐색 등의 시판 후 임상연구 • 선진국의 경우에도 허가당국은 시판허가 시 향후 임상시험에 다른 정보수집을 요구하는 여러 형태의 조건 또는 추천사항을 명기한다.

14. ICH에 따른 임상시험 단계의 변화 • Human Pharmacology • Therapeutic Exploratory Trial • Therapeutic Confirmatory Trial • Therapeutic Use Trial • 해외에서 개발된 경우 Bridging study가 필요

15. 임상시험에서의 윤리적 고려 • 1964년 Helsinki에서 세계의사회: • 임상연구를 시행함에 있어서는 1) 피험자의 동의 취득 과 2) 전문가 위원회(윤리위원회 또는 임상시험심사위원회(IRB))의 계획서의 검토의 중요성을 강조 • 1978년 “Belmont Report”: • - 인간을 대상으로 하는 임상연구에서 가장 중요한 윤리적 고려사항은 1) 동의의 취득 2) 전문가 위원회의 계획서 검토 3) 임상연구 참여의 사회적 균등한 배분임을 강조

16. 임상시험 관련 윤리적 가이드라인 (US FDA) • 임상시험심사위원회(IRB)의 역할과 의무 (1978. 8) • 피험자 동의의 취득 (1979. 8) • 임상연구자의 의무 (1977 .9) • 개발기업과 모니터의 의무 (1977. 9)

17. 국내 GCP 역사 • KGCP 안 공고 (1987) • 국내 임상시험 여건의 미성숙으로 KGCP 실시를 미루어 오다가 1995년 10월 KGCP 시행 • ICH-GCP 발표에 따라 이에 상응하는 KGCP를 개정하고 이를 시행 함 (2001.1.)

18. 국내 신약개발(1) 국내 개발 신약 리스트

20. 국내 신약개발(2) • 지난 15년의 신약개발의 괄목할만한 성장 • 전세계 신약개발의 추세를 볼 때 국내 신약개발은 하나의 큰 벽을 넘어야 한다. • 전세계를 대상 시장으로 해서 개발해야 • 국제적 경쟁력을 갖춘 신약을 개발해야 • Global company와의 전략적 제휴 • 국내 평가제도의 발전이 이루어져야 함 • 임상시험에 대한 사회적 시각의 변화가 있어야 함 • 관련 전문가 영입 및 양성으로 전문성 확보가 되야

21. 요점정리 • 임상시험으로의 진행을 위해서는 보건당국에서 요구하는 전임상시험 자료를 갖추어야 한다. • 신약의 시판 승인을 위한 임상시험은 제 1상, 2상, 3상 시험이 있으며 각각 시험의 목적을 갖고 있다. • 신약의 허가에 필요한 임상시험을 종료하여도 충분한 안전성 자료를 갖추고 있지 못하므로 시판후 안전성 조사가 필요하다. • 지난 15년간 국내에서도 신약개발이 이루어져 괄목할만한 성장을 보였으며, 이제는 전세계를 대상으로 신약개발을 하여야 할 것이다.