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第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸： DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物

第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸： DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物 糖原合成， UDP-Glc。 磷脂合成， CDP- 乙醇胺， CDP- 二脂酰甘油。 ③生物能量的载体 ATP、GTP ④ 腺苷酸是三种重要辅酶的组分 NAD、FAD、CoA ⑤ 信号分子 cAMP、cGMP. 核酸酶. 核苷酸酶. 核苷磷酸化酶. 核酸. 核苷酸. 核苷 + 磷酸. 碱基 + 戊糖-1-磷酸. 食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，再在相关酶作用下，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。

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第十一章 核酸的降解和核苷酸代谢 核酸： DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物

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  1. 第十一章核酸的降解和核苷酸代谢 核酸： DNA、RNA 核苷酸的生物功能 ①合成核酸 ②是多种生物合成的活性中间物 糖原合成，UDP-Glc。磷脂合成，CDP-乙醇胺，CDP-二脂酰甘油。 ③生物能量的载体ATP、GTP ④腺苷酸是三种重要辅酶的组分 NAD、FAD、CoA ⑤信号分子cAMP、cGMP

  2. 核酸酶 核苷酸酶 核苷磷酸化酶 核酸 核苷酸 核苷 + 磷酸 碱基 + 戊糖-1-磷酸 食物中的核酸，经肠道酶系降解成各种核苷酸，再在相关酶作用下，分解产生嘌呤、嘧啶、核糖、脱氧核糖和磷酸，然后被吸收。 吸收到体内的嘌呤和嘧啶，大部分被分解，少部分可再利用，合成核苷酸。 人和动物所需的核酸无须直接依赖于食物，只要食物中有足够的磷酸盐，、糖和蛋白质，核酸就能在体内正常合成。 核酸的分解代谢：

  3. 第一节 核酸和核苷酸的分解代谢 一、核酸的酶促降解 核酸是核苷酸以3’、5’-磷酸二酯键连成的高聚物，核酸分解代谢的第一步就是分解为核苷酸，作用于磷酸二酯键的酶称核酸酶（实质是磷酸二脂酶）。 根据对底物的专一性可分为：核糖核酸酶、脱氧核糖核酸酶、非特异性核酸酶。 根据酶的作用方式分：内切酶、外切酶。

  4. 1、   核糖核酸酶 只水解RNA磷酸二酯键的酶（RNase），不同的RNase专一性不同。 牛胰核糖核酸酶（RNaseI），作用位点是嘧啶核苷-3’-磷酸与其它核苷酸间的连接键。 核糖核酸酶T1（RNaseT1），作用位点是3’ -鸟苷酸与其它核苷酸的5’-OH间的键。 图

  5. 2、   脱氧核糖核酸酶 只能水解DNA磷酸二酯键的酶。DNase牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseI）可切割双链和单链DNA。产物是以5’-磷酸为末端的寡核苷酸。 牛胰脱氧核糖核酸酶（DNaseⅠ），降解产物为3’-磷酸为末端的寡核苷酸。 限制性核酸内切酶：细菌体内能识别并水解外源双源DNA的核酸内切酶，产生3ˊ-OH和5ˊ-P。 图 PstⅠ切割后，形成3ˊ-OH 单链粘性末端。 EcoRⅠ切割后，形成5ˊ-P单链粘性末端。

  6. 3、   非特异性核酸酶 既可水解RNA，又可水解DNA磷酸二酯键的核酸酶。 小球菌核酸酶是内切酶，可作用于RNA或变性的DNA，产生3’-核苷酸或寡核苷酸。 蛇毒磷酸二酯酶和牛脾磷酸二脂酶属于外切酶。 蛇毒磷酸二酯酶能从RNA或DNA链的游离的3’-OH逐个水解，生成5’-核苷酸。 牛脾磷酸二脂酶从游离的5’-OH开始逐个水解，生成3’核苷酸。

  7. 核苷磷酸化酶 核苷 + 磷酸 碱基 + 戊糖-1-磷酸 二、核苷酸的降解 1、   核苷酸酶（磷酸单脂酶） 水解核苷酸，产生核苷和磷酸。 非特异性磷酸单酯酶：不论磷酸基在戊糖的2’、3’、5’，都能水解下来。 特异性磷酸单酯酶： 只能水解3’核苷酸或5’核苷酸（3’核苷酸酶、5’核苷酸酶） 2、   核苷酶 ①核苷磷酸化酶：广泛存在，反应可逆。

  8. 核苷水解酶 核糖核苷+ H2O 碱基 + 核糖 ② 核苷水解酶：主要存在于植物、微生物中，只水解核糖核苷，不可逆

  9. 三、嘌呤碱的分解 P301 图18-2嘌呤碱的分解 首先在各自的脱氨酶的作用下水解脱氨，脱氨反应可发生在嘌呤碱、核苷及核苷酸水平上。 P 299 反应式

  10. 不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同，因此，终产物也不同。不同种类的生物分解嘌呤碱的能力不同，因此，终产物也不同。 排尿酸动物：灵长类、鸟类、昆虫、排尿酸爬虫类 排尿囊素动物：哺乳动物（灵长类除外）、腹足类 排尿囊酸动物：硬骨鱼类 排尿素动物：大多数鱼类、两栖类 某些低等动物能将尿素进一步分解成NH3和CO2排出。 植物分解嘌呤的途径与动物相似，产生各种中间产物（尿囊素、尿囊酸、尿素、NH3）。 微生物分解嘌呤类物质，生成NH3、CO2及有机酸（甲酸、乙酸、乳酸、等）。

  11. 四、嘧啶碱的分解 P302 图18-3 嘧啶碱的分解 人和某些动物体内脱氨基过程有的发生在核苷或核苷酸上。脱下的NH3可进一步转化成尿素排出。

  12. 第二节 嘌呤核苷酸的合成 一、从头合成 由5’-磷酸核糖-1’-焦磷酸（5’-PRPP）开始，先合成次黄嘌呤核苷酸，然后由次黄嘌呤核苷酸（IMP）转化为腺嘌呤核苷酸和鸟嘌呤核苷酸。 嘌呤环合成的前体：CO2 、甲酸盐、Gln、Asp、Gly P303 图18-4 嘌呤环的元素来源及掺入顺序 A. Gln提供-NH2：N 9 B. Gly：C4、C5、N7 C. 5.10-甲川FHFA：C8 D. Gln提供-NH2：N3 闭环 E CO2：C 6 F. Asp提供-NH2：N 1 G 10-甲酰THFA：C 2

  13. 磷酸核糖焦磷酸激酶 5-磷酸核糖 + ATP 5`-PRPP + AMP 1、   次黄嘌呤核苷酸的合成（IMP） P306图18-5

  14. （1）、磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶（转氨） 5-磷酸核糖焦磷酸 + Gln → 5-磷酸核糖胺 + Glu + ppi 使原来α-构型的核糖转化成β构型 （2）、甘氨酰胺核苷酸合成酶 5-磷酸核糖胺+Gly+ATP → 甘氨酰胺核苷酸+ADP+Pi （3）、甘氨酰胺核苷酸转甲酰基酶 甘氨酰胺核苷酸 + N 5 N 10-甲川FH4 + H2O → 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + FH4 甲川基可由甲酸或氨基酸供给。

  15. （4）、甲酰甘氨脒核苷酸合成酶 甲酰甘氨酰胺核苷酸 + Gln + ATP + H2O → 甲酰甘氨脒核苷酸 + Glu + ADP + pi 此步反应受重氮丝氨酸和6-重氮-5-氧-正亮氨酸不可逆抑制，这两种抗菌素与Gln有类似结构。 P 304 结构式：重氮丝氨酸、6-重氮-5-氧-正亮氨酸 （5）、氨基咪唑核苷酸合成酶 甲酰甘氨脒核苷酸 + ATP → 5-氨基咪唑核苷酸 + ADP + Pi （1）~（5）第一阶段，合成第一个环

  16. （6）、氨基咪唑核苷酸羧化酶 5-氨基咪唑核苷酸+CO2 → 5-氨基咪唑-4羧酸核苷酸 （7）、氨基咪唑琥珀基氨甲酰核苷酸合成酶 5-氨基咪唑-4-羧酸核苷酸+Asp+ATP → 5-氨基咪唑4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 （8）、腺苷酸琥珀酸裂解酶 5-氨基咪唑-4-（N-琥珀基）氨甲酰核苷酸 → 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+延胡索酸 （9）、氨基咪唑氨甲酰核苷酸转甲酰基酶 5-氨基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+N10-甲酰FH4 → 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸+FH4 （10）、次黄嘌呤核苷酸环水解酶 5-甲酰胺基咪唑-4-氨甲酰核苷酸 → 次黄嘌呤核苷酸+H2O

  17. 总反应式： 5-磷酸核糖 + CO2 + 甲川THFA + 甲酰THFA + 2Gln + Gly + Asp + 5ATP → IMP + 2THFA + 2Glu + 延胡索酸 + 4ADP + 1AMP + 4Pi + PPi

  18. IMP + Asp + GTP 腺苷酸琥珀酸合成酶 腺苷酸琥珀酸 +GDP + Pi 腺苷酸琥珀酸裂解酶 AMP + 延胡索酸 2、 腺嘌呤核苷酸的合成（AMP） P306图18-5

  19. 从头合成：CO2 、2个甲酸盐、2个Gln、1个Gly、（1+1）个Asp、（6+1）个ATP，产生2个Glu、（1+1）个延胡索酸。 Asp的结构类似物羽田杀菌素，可强烈抑制腺苷酸琥珀酸合成酶的活性，阻止AMP生成。 羽田杀菌素： N-羟基-N-甲酰-Gly （P307）

  20. IMP脱氢酶 GMP合成酶 IMP + NAD + +H2O 黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+ 黄嘌呤核苷酸 + Gln（或NH4+） + ATP + H2O GMP + Glu + AMP + PPi 3、   IMP + NAD + +H2O IMP脱氢酶 黄嘌呤核苷酸 + NADH + H+ 鸟嘌呤核苷酸的合成（P307结构式）

  21. 4、   AMP、GMP生物合成的调节P309图18-6 5-磷酸核糖焦磷酸转酰胺酶是关键酶，可被终产物AMP、GMP反馈抑制。 AMP过量可反馈抑制自身的合成。 GMP过量可反馈抑制自身的合成。

  22. 5、   药物对嘌呤核苷酸合成的影响 筛选抗肿瘤药物，肿瘤细胞核酸合成速度快，药物能抑制。 ①羽田杀菌素 与Asp竞争腺苷酸琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸转化成AMP。 ②重氮乙酰丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸，是Gln的结构类似物，抑制Gln参与的反应。 ③氨基蝶呤、氨甲蝶呤 结构P314 叶酸的结构类似物，能与二氢叶酸还原酶发生不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的各种一碳单位转移反应。

  23. 核苷磷酸化酶 嘌呤核苷 + 磷酸 嘌呤碱 + 戊糖-1-磷酸 腺嘌呤磷酸核糖转移酶 腺嘌呤 + 5-PRPP AMP + PPi 次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 次黄嘌呤（鸟嘌呤） + 5-PRPP IMP（GMP） + PPi 二、补救途径 利用已有的碱基和核苷合成核苷酸 1、   磷酸核糖转移酶途径（重要途径） 嘌呤碱和5-PRPP在特异的磷酸核糖转移酶的作用下生成嘌呤核苷酸

  24. 核苷磷酸化酶 碱基 + 核糖-1-磷酸 核苷 + Pi 腺苷激酶 腺苷 + ATP 腺苷酸 + ADP 2、 核苷激酶途径（但在生物体内只发现有腺苷激酶） 腺嘌呤在核苷磷酸化酶作用下转化为腺嘌呤核苷，后者在核苷磷酸激酶的作用下与ATP反应，生成腺嘌呤核苷酸。 嘌呤核苷酸的从头合成与补救途径之间存在平衡。Lesch-Nyan综合症就是由于次黄嘌呤：鸟嘌呤磷酸核糖转移酶缺陷，AMP合成增加，大量积累尿酸，肾结石和痛风。

  25. 第三节嘧啶核苷酸的合成 一、从头合成 与嘌呤核苷酸合成不同，在合成嘧啶核苷酸时，首先合成嘧啶环，再与磷酸核糖结合，生成尿嘧啶核苷酸，最后由尿嘧啶核苷酸转化为胞嘧啶核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸。 合成前体：氨甲酰磷酸、Asp （P309图18-7嘧啶环的元素来源）

  26. 1、   尿嘧啶核苷酸的合成P310 图18-8

  27. 氨甲酰磷酸合成酶 Gln + HCO3 - + 2ATP 氨甲酰磷酸 +Glu + 2ADP + Pi 氨甲酰磷酸的合成：

  28. 天冬氨酸转氨甲酰酶 氨甲酰磷酸 + Asp 氨甲酰天冬氨酸 + Pi 二氢乳清酸酶 氨甲酰天冬氨酸 二氢乳清酸 + H2O 二氢乳清酸脱氢酶／FAD、FMN 二氢乳清酸 + NAD+ 乳清酸 + NADH + H+ 乳清苷酸焦磷酸化酶／Mg2+ 乳清酸 + PRPP 乳清苷酸 + PPi 乳清苷酸脱羧酶 乳清苷酸 UMP + CO2

  29. 尿嘧啶核苷酸激酶／Mg2+ UMP + ATP UDP + ADP 核苷二磷酸激酶／Mg2+ UDP + ATP UTP + ADP CTP合成酶 UTP + Gln（NH4+）+ ATP + H2O CTP + Glu +ADP+ Pi 2、   胞嘧啶核苷酸的合成 尿嘧啶核苷三磷酸可直接与NH3（细菌）或Gln（植物）反应，生成胞嘧啶核苷三磷酸。

  30. 3、   嘧啶核苷酸生物合成的调节（大肠杆菌） P 311 图18-9大肠杆菌嘧啶核苷酸生物合成的调节 氨甲酰磷酸合成酶： 受UMP反馈抑制 天冬氨酸转氨甲酰酶：受CTP反馈抑制 CTP合成酶： 受CTP反馈抑制

  31. 4、   药物对嘧啶核苷酸合成的影响 有多种嘧啶类似物可抑制嘧啶核苷酸的合成。 5-氟尿嘧啶抑制胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。 5-氟尿嘧啶在人体内转变成相应的核苷酸，再转变成脱氧核苷酸，可抑制脱氧胸腺嘧啶核酸合成酶，干扰尿嘧啶脱氧核苷酸经甲基化生成脱氧胸苷的过程，DNA合成受阻。

  32. 尿嘧啶磷酸核糖转移酶 尿嘧啶 + 5-PRPP UMP + PPi 核苷磷酸化酶 嘧啶碱 + 1-磷酸核糖 嘧啶核苷 + Pi 尿苷激酶／Mg2+ 尿苷（胞苷） + ATP UMP（CMP） + ADP 二、补救途径 （1）嘧啶核苷激酶途径（重要途径） 嘧啶碱与1-磷酸核糖生成嘧啶核苷，然后由尿苷激酶催化尿苷和胞苷形成UMP和CMP。 （2）磷酸核糖转移酶途径（胞嘧啶不行）

  33. 第四节 脱氧核苷酸的合成 脱氧核糖核苷酸是由相应的核糖核苷酸衍生而来的。 （1）腺嘌呤、鸟嘌呤和胞嘧啶核糖核苷酸经还原，将核糖第二位碳原子的氧脱去，即成为相应的脱氧核糖核苷酸。 （2）胸腺嘧啶脱氧核糖核苷酸：先由尿嘧啶核糖核苷酸还原形成尿嘧啶脱氧核糖核苷酸，然后尿嘧啶再经甲基化转变成胸腺嘧啶。

  34. 一、核糖核苷酸的还原 ADP、GDP、CDP、UDP均可分别被还原成相应的脱氧核糖核苷酸：dADP、dGDP、dCDP、dUDP等，其中dUDP甲基化，生成dTDP。 还原反应一般在核苷二磷酸（NDP）水平上进行，ATP、dATP、dTTP、dGTP是还原酶的变构效应物，个别微生物（赖氏乳菌杆菌）在核苷三磷酸水平上还原（NTP）。

  35. 1、   核苷酸还原酶系P312 图示 由硫氧还蛋白、硫氧还蛋白还原酶和核苷酸还原酶（B1、B2）三部分组成。 B1、B2亚基结合后，才具有催化活性。 B1上的巯基和B2上的酪氨酸残基是活性中心的催化基因。 另外核苷酸还原酶所需的还原当量还可来自谷胱甘肽。 图 ①硫氧还蛋白 -SH ②硫氧还蛋白还原酶、辅酶FAD ③谷胱甘肽氧还蛋白（酶） ④谷胱甘肽还原酶 -SH ⑤核苷酸还原酶（RR）-SH

  36. 2、   核苷酸还原酶结构模型及催化机理 （1）、结构模型 图 B1亚基上有两个调节部位，一个影响整个酶的活性（一级调节部位），另一个调节对底物的专一性（底物结合部位） 一级调节部位：ATP是生物合成的信号分子，而dATP是核苷酸被还原的信号。 底物调节部位：.①与ATP结合，可促进嘧啶类的UDP、CDP还原成dUDP、dCDP；②与dTTP或dGTP结合，可促使GDP（ADP）还原成dGDP（dADP） 催化机理 自由基催化转换模型。

  37. 核苷磷酸化酶 碱基 + 脱氧核糖-1-磷酸 脱氧核苷 + 磷酸 脱氧核苷激酶 脱氧核苷 ATP 脱氧核苷酸 + ADP 3、脱氧核苷酸的补救途径（脱氧核苷激酶途径） 脱氧核苷酸也能利用已有的碱基或核苷进行合成（补救途径），但只有脱氧核苷激酶途径，不存在类似的磷酸核糖转移酶途径

  38. 胸腺嘧啶核苷酸合成酶 dUMP + N5,N10-亚甲基THFA dTMP + 二氢叶酸 二氢叶酸还原酶 7，8-二氢叶酸 + NADPH + H+ 5，6，7，8-THFA + NDAP+ Ser羟甲基转移酶 Ser + THFA Gly+N5,N10-亚甲基THFA+H2O 二、胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成 由尿嘧啶脱氧核苷酸（dUMP）经甲基化生成。 Ser提供甲基，NADPH提供还原当量。 四氢叶酸是一碳的载体，参与嘌呤核苷酸和胸腺嘧啶脱氧核苷酸的合成。 氨基嘌呤、氨甲蝶呤是叶酸的类似物，能与二氢叶酸还原酶不可逆结合，阻止FH4的生成，从而抑制FH4参与的一碳单位的转移。可用于抗肿瘤。

  39. 三、核苷酸合成总结P314图18-10

  40. 第五节 辅酶核苷酸的生物合成 NAD、NADP、 FMN、 FAD、 CoA 一、烟酰胺核苷酸的合成（NAD 、NADP） NAD、NADP是脱氢辅酶，在生物氧化还原系统中传递氢。 合成途径： （1）烟酸单核苷酸焦磷酸化酶 （2）脱酰胺-NAD 焦磷酸化酶 （3）NAD合成酶 图 NADP的合成：NAD激酶催化NAD与ATP反应，使NAD的腺苷酸残基的核糖2’-OH磷酸化，生成NADP。

  41. 二、黄素核苷酸的合成（FMN、FAD） 图

  42. 三、辅酶A的合成 CoA-SH P 317图18-11 前体：腺苷酸、泛酸、巯基乙胺、磷酸 途径： （1）泛酸激酶 （2）磷酸泛酰半胱氨酸合成酶 （3）磷酸泛酰半胱氨酸脱羧酶 （4）脱磷酸辅酶A焦磷酸化酶 （5）脱磷酸辅酶A激酶 图 代谢途径的相互联系 P420图22-1

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