Alzheimer

1. Seminario 3 Alzheimer Bases farmacológicas de los trastornos neurodegenerativos.

2. El cerebro humano es un órgano clave, en él tienen lugar ciertos procesos químicos y eléctricos que nos permiten hablar, movernos, tomar decisiones, recordar...

3. Dentro de un cerebro sano, miles de millones de neuronas se comunican entre sí en forma de señales eléctricas, que se mueven a través de las hendiduras entre neuronas – SINAPSIS.

4. Pérdida de Memoria; Pérdida de Funciones Neuromusculares (Irreversibles) En la enfermedad de Alzheimer se rompe este equilibrio comprometiéndose la comunicación entre neuronas lo que conlleva a:

5. Alzheimer • Porque afecta específicamente a la gente de edad avanzada? • Que cambios ocasiona la edad? • Como pueden estos cambios deteriorar las neuronas y favorecer, de este modo, la aparición del mal de Alzheimer? • Causas de la enfermedad: • Factores Genéticos; • Factores Ambientales y Estilo de Vida.

6. Factores Genéticos • Enfermedad de Aparición Precoz (35-65 años): • Sigue un patrón de Herencia Autosómica Dominante; • 50% presentan mutaciones en el gen PSEN 1. • Enfermedad de Aparición Tardía (>65 años): • Poca agregación familiar • No sigue patrones de herencia monogénica, pero si, poligénica con factores ambientales aún desconocidos. • 40% presentan APOE (APOE 4) • APOJ, SORL1, CLU, PICALM,CR1.

7. Factores Genéticos • Gen PSEN 1 y 2 – Presenilinas 1 y 2 (Genes Homólogos): • PSEN 1 - cromosoma 14; PSEN 2 - cromosoma 1; • Se localizan en la región postsináptica; • Mutaciones en estos genes – Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparición Precoz. • ApoE – Apolipoproteína E: • Función - transporte de lipoproteínas, vitaminas liposolubles y colesterol al sistema linfático; • 40-65% de los pacientes con Alzheimer presentan una o más copias del alelo 4; • Presencia de ApoE-e4 (alelo e4) - Mayor sensibilidad para padecer Alzheimer de Aparición Tardía.

8. Factores Genéticos

9. Factores ambientales y Estilo de Vida • Factores de Riesgo: • Hipertensión arterial; • Diabetes; • Obesidad; • Enfermedades Cardíacas: • Factores de Prevención: • Dieta Nutritiva; • Actividad Física; • Participación en relaciones Sociales; • Participación en Actividades mentalmente estimulantes: > Riesgo de Alzheimer < Riesgo de Alzheimer

10. Alzheimer Placas β-Amiloides Nudos o Ovillos Neurofibrilares • Mecanismos de la enfermedad: • Hipótesis amiloidea - Estructuras Asociadas:

11. HipótesisAmiloidea • La hipótesis amiloidea sobre la enfermedad del Alzheimer surgió en los 80: • Al demostrarse la presencia de placas seniles en el tejido cerebral formadas por el péptido β-amiloide (Aβ), que se origina a partir de una proteína precursora denominada APP. • El Aβ se precipita y forma haces neurofibrilaresintraneuronales (nudos neurofibrilares) que provocarán la interrupción del transporte intraneuronal, y en consecuencia la muerte de la célula.

12. Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación • APP – Proteína Precursora del β-Amiloide: • Es un tipo de proteína de membrana; • Su gen se encuentra en el cromosoma 21; • Codifica una proteína precursora de 695-770 aa; • Las β y γ-secretasas procesan la APP, produciendo diversos tipos de Aβ : • Aβ 40 (40 aa.), más abundante y menos tóxica (más soluble); • Aβ 42 (42 aa.), menos abundante y más tóxica (menos soluble). • Los péptidos Aβ, provienen de los exones 16 y 17; • El tamaño del péptido Aβ oscila entre 39-43 aa.

13. Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación Procesamiento No Amiloidogénico de APP

14. Estructuras Asociadas: Placas β-Amilóide - Formación Fragmentos Tóxicos X Correcto Funcionamiento de lasNeuronas Placas amiloides Procesamiento Amiloidogénico de APP:

15. Estructuras Asociadas: Nudos o OvillosNeurofibrilares- Formación Ocurre cuando la proteina TAU está alterada.

16. Estructuras Asociadas: Nudos o OvillosNeurofibrilares- Formación • Proteína TAU: • Facilita, en condiciones normales, la polimerización de la tubulina en la formación de los Microtúbulos; • Estabiliza los microtúbulos; • Facilita el transporte intracelular a nivel de vesículas, y el crecimiento axonal; • Su gen codificante se localiza en el cromosoma 17 y se conocen más de 20 mutaciones que favorecen la formación de los ovillos neurofibrilares característicos de las Taupatías, por precipitación de los filamentos de esta proteína.

17. Estructuras Asociadas: Nudos o OvillosNeurofibrilares- Formación • Neurona sana: • Las proteínas TAU estabilizan estructuras importantes para el transporte celular como por ejemplo microtúbulos.

18. Estructuras Asociadas: Nudos o OvillosNeurofibrilares- Formación Ovillo neurofibrilar, con proteínas  tauhiperfosforiladas. • Neurona patológica (Alzheimer): • Proteína TAU Hiperfosforilada; • Microtubulos se destabilizan; • Se interrumpe el transporte axonal; • Proteínas TAU precipitan formando nudos en el interior de neuronas, altamente hidrofobicos; • Causando la muerte celular.

19. Estructuras Asociadas: Nudos o OvillosNeurofibrilares- Formación • Pérdida de Memoria • Disfunción neuromuscular (irreversible) Estos Nudos llevan a la destrucción de las Neuronas, que por su vez conlleva a:

20. VIDEO EXPLICATIVO http://www.youtube.com/watch?v=NjgBnx1jVIU&feature=related

21. Tratamient o

22. Tratamiento • Existirían blancos variados para la prevención y tratamiento adecuados de la enfermedad: • La proteína ADAM10 tiene actividad α-secretasa y participa en la génesis y extensión axonal, lo que refleja su papel protector, y de la α-secretasa en el procesamiento metabólico de la proteína precursora amiloide (APP); • La BACE es el enzima limitante en la producción de Aβ, secciona a la APP en su sitio β y genera el extremo NH2 terminal del péptido A β.

23. Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa Enzima Colinesterasa Más importantes; Tratamiento de síntomas de grado leve a moderado; Ayudan a retrasar los síntomas; Controla algunos síntomas relacionados al comportamiento;

24. Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa • Activación muscarínica selectiva de la alfa-secretasa; • Modificación del ARNmesajero de la APP; • Interacción positiva entre la Acetilcolinesterasa y el emsamblaje de las fibras del péptido β-amiloide. Previenen la descomposición de la acetilcolina (Importante para la memoria y pensamiento); Hay una relación entre la inhibición de la acetilcolinesterasa y el metabolismo del APP, mediante 3 mecanismos:

25. Tratamiento: Inhibidores de la Colinesterasa Razadyne® Exelon® Aricept® • Medicamentos: • Razadyne® (galantamina) – inhibe la acetilcolinesterasa de modo reversible y competitivo, y modula los receptores nicotínicos de Ach, aumentando Ach y otros neurotransmisores deficientes en la enfermedad (Glutamato); • Exelon® (rivastigmina) – estabilización del detioro sintomático; • Aricept® (donepezilo) – controla las manifestaciones neuropsiquiátricas, y mejora la cognición.

26. Tratamiento: Agonistas Colinérgicos Receptores Muscarínicos Afinidad Alta AfinidadBaja • Agonistas colinérgicos de receptores muscarínicos como por ejemplo la Xantomielina: • Mejora las dificultades de funcionamiento como tics vocales y síntomas psicóticos.

27. Tratamiento: Modulador de Receptores Glutamato El glutamato participa en 70% de las sinapsis excitatorias del SNC; Su efecto está mediado entre otros por el receptor NMDA (N-Metil-D-Aspartato); Estimulación de un tipo distinto de receptores de glutamato para mejorar la efectividad de las células que aún no fueron afectadas por la enfermedad.

28. Tratamiento: Terapia Antioxidante • Los antioxidantes previenen el efecto nocivo de la Aβ: • Ejemplo: : La concentración de vitamina E en los pacientes afectados de Alzheimer es muy baja, así que por su administración se evita los efectos nocivos del péptido Aβ.

29. Tratamiento: Terapia Antiinflamatoria Ej.: Ácido acetilsalicílico o Aspirina. Los procesos inflamatorios producen aumento del depósito de Aβ en las placas seniles y por tanto incremento de la muerte neuronal; Así que, los anti-inflamatorios no esteroideos (AINEs) reducirían estos efectos, aunque el mecanismo no ha sido totalmente probado.

30. Tratamiento: Estatinas Estatinas reducirían la producción y acumulación de Aβ, mediante la activación de la α-secretasa.

31. Tratamiento • Estrategias destinadas a rectificar la patología celular subyacente en la enfermedad de Alzheimer: • Destinadas a probar y prevenir la deposición del APP o acelerar su eliminación una vez ya depositado; • Además hay un interés en el uso de sustancias neurotrópicas para proteger las neuronas del daño o aumentar su plasticidad natural.

32. Trabajo realizado por: Álvaro Orosa; Marta Pais; Ruth Otero; Marta Paniagua; Pedro Otero; RoiOgando; Joana Novais; Manuela Oliveira; André Oliveira; ThalesOsorio; Lidia Paz. Cristina Pedrosa; Emma Paz; Daniel Nogueira; SilviaOjea; Helena Novo; Alba Oróns; Nuno Neves; Cátia Oliveira; João Oliveira; ÁngelaNieto.

33. FIN