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急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读

急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读. 嘉兴第一医院血液科 郭晓珺. APL. 发病率占急性白血病的 10% - 30% 病情凶险，易并发出血，早期死亡率高 传统治疗方法是用细胞毒药物 ( 化疗 ) 将白血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严重出血而 致死. 初诊患者入院检查、诊断. 1 ．病史采集及重要体征. 年龄. 1. 此前有无血液病史（主要指 MDS 、 MPN 等）. 2. 是否为治疗相关性 ( 包括肿瘤放疗、化疗 ). 3. 有无重要脏器功能不全 ( 主要指心、肝、肾功能）. 4.

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急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读

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  1. 急性早幼粒细胞白血病 诊疗指南解读 嘉兴第一医院血液科 郭晓珺

  2. APL • 发病率占急性白血病的10% - 30% • 病情凶险，易并发出血，早期死亡率高 • 传统治疗方法是用细胞毒药物(化疗)将白血 病细胞杀伤至最低水平，易引起严重出血而 致死

  3. 初诊患者入院检查、诊断

  4. 1．病史采集及重要体征 年龄 1 此前有无血液病史（主要指MDS、MPN等） 2 是否为治疗相关性(包括肿瘤放疗、化疗) 3 有无重要脏器功能不全(主要指心、肝、肾功能） 4 有无髓外浸润(主要指中枢神经系统白血病﹝CNSL﹞) 5

  5. 2．实验室检查 血常规、血生化、出凝血检查 实验室 检查 免疫分型 细胞遗传学 t(15;17) 分子学检测：PML-RAR(或少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR)融合基因、FLT3-ITD基因突变 骨髓细胞形态学(包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学)

  6. 实验室检查 • 血常规、生化、出凝血检查 • 骨髓细胞形态学（包括细胞形态学、细胞化学、组织病理学）---误诊率可达10%， 经典： 大多数（80%）粗颗粒型 变异形： 细颗粒 15~20% • 细胞遗传学和分子学监测： t（15;17）→ PML—RARα t（11;17）→ PLZF—RARα, NuMA– RARα t（5 ;17）→ NPM— RARα

  7. 实验室检查 • 免疫分型： MPO++、CD13++、CD33++、HLA-DR-/+、CD34-/+、CD117-/+、CD15-/+、CD11b-、CD56-/+ CD56(+)APL预后差

  8. 易误诊APL的一种罕见AL 髓性 / 自然杀伤细胞AL • 免疫类型：髓性相关抗原CD33 • 自然杀伤细胞相关抗原CD56 ——共同表达 • HLA-DR 和CD16 （IgFc受体）缺乏 • t（15：17）缺乏 • 细胞形态：与M3v相似，细小颗粒 • 治疗：ATRA无效，需CT

  9. 急性早幼粒细胞白血病的治疗

  10. 诊断 具有典型的APL细胞形态学表现，细胞遗传学检查t(15;17)阳性或分子生物学检查PML-RAR阳性者为典型APL (非典型APL为少见的PLZF-RAR、NuMA-RAR、NPM-RAR、Stat5b－RAR等分子改变 )。 本治疗指南只适用于典型APL患者。

  11. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 诊断 诱导治疗 巩固治疗 低/中危组(诱导前外周血WBC10 ×109/L) 诱导治疗见APL-2 能耐受以蒽环类为基础化疗者* 高危组(诱导前外周血WBC10×109/L) 诱导治疗见APL-3 • 具有典型的APL细胞形态学表现： • 细胞遗传学检查t（15；17）阳性 • 分子生物学检查PML-RAR阳性 APL 完全缓解 巩固治疗 ATRA＋ATO巩固治疗6个疗程 不能耐受以蒽环类为基础化疗者 ATRA＋ATO 治疗a 骨髓评价 临床研究 Allo-HSCT 初始诱导失败患者的治疗 * 化疗起始时间： 低危组患者可于ATRA诱导72小时后开始，但高危组患者可考虑与ATRA诱导同时进行 a药物使用剂量（根据患者具体情况适当调整）： ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 ATO 0.16mg/kg/d ivgtt至血液学完全缓解

  12. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 诱导治疗 巩固治疗 ﹟ ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2疗程 维持治疗见APL-4 完全缓解 ATRA+ IDA/DNR+ ATO a 骨髓评价* 临床研究 Allo-HSCT 初始诱导失败 低/中危组(诱导前外周血WBC10 × 109/L) ATRAb + IDA 8-12mg/m2/d或DNR 45-90mg/m2/d×3d 共2疗程 维持治疗见APL-4 完全缓解 ATRA + IDA/DNR a 骨髓评价* ATO再诱导 Allo-HSCT 初始诱导失败 a诱导治疗药物使用剂量： • ATRA 20mg/m2/d po至血液学完全缓解 • ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 • IDA 8-12mg/ m2/div第2, 4, 6,或第 8 天 • DNR 45-90mg/ m2/div第2, 4, 6或第8 天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 *骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）

  13. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 能耐受以蒽环类为基础化疗者 诱导治疗 巩固治疗﹟ ATRAb + IDA 8-12mg/ m2/d 或DNR 45-90mg/ m2/d ×3d+ Ara-C 150mg/ m2/d × 7d 共2疗程 ATRAb + HHT 4mg/ m2/d × 3d + Ara-C 1g/ m2 q12h ×3d 1疗程 完全缓解 巩固后治疗见APL-4 ATRA + ATO + IDA或DNR a ATRA + IDA a ATRA + DNR± (Ara-C) a 高危组（诱导前外周血白细胞10×109/L或FLT3-ITD阳性） 骨髓评价* ATO再诱导 Allo-HSCT 无砷剂者 含砷剂者 初始诱导失败患者的治疗 临床研究 Allo-HSCT a诱导治疗药物使用剂量： • ATRA 20mg/m2/d po 至血液学完全缓解 • ATO 0.16mg/kg/d ivgtt 至血液学完全缓解 • IDA 8-12mg/ m2/div 第2, 4, 6,或第 8 天 • DNR 45-90mg/ m2/div 第2, 4, 6或第8 天 • Ara-c 150mg/ m2/d iv 第1-7天 b 巩固治疗每一疗程：ATRA 20mg/ m2/d 口服14天 *骨髓评价一般在第4－6周、血细胞计数恢复后进行。 此时，细胞遗传学一般正常；分子学缓解一般在巩固两疗程后判断 ﹟巩固治疗的目标是获得分子生物学缓解（定性或定量PCR转阴）

  14. 为什么要按危险度分层治疗 LPA 96 PFS LPA 96EFS according to presenting WBC count 高WBC患者复发率高 LPA 96_Blood_1999

  15. ATRA • 优点： 缓解率高（初治、复发） • 凝血异常快速改善 • 缺点： ATRA综合症（DA+DX） • 耐药 • （单一ATRA 、ATRA+化疗维持）

  16. ATRA耐药 • APL经 ATRA治疗CR后 ，若继续使用ATRA，则极易早期复发 ，再用ATRA往往 失效 • 对ATRA的耐药机制 ，尚不十分清楚 ，可能 与下列因素有关 ： • 胞质维甲酸结合蛋白II (CRABPII) 增高

  17. ATRA耐药 • PML/ RAR蛋白的表达发生障碍 。Dermine等研 究了一株抗ATRA细胞株NB4306，该细胞有典型 的 t(15;17)核型改变 ，但无 110kd 的 PML/ RAR蛋白 • P-糖蛋白或多药耐药基因 -1(MDR-1)的表达 。Kizaki等发现 ，对 ATRA耐药的 HL-60细胞株及 APL细胞表达 MDR-1转录本 ，若与 MDR-1拮抗剂 同时温育 ，该耐药株细胞可恢复对 ATRA的诱导分 化作用

  18. ATRA耐药 • ATRA的分解代谢加快 ，表现为细胞色素蛋白 450(CP450)增高 ，使其分解破坏加 快 ；ATRA与葡萄糖醛酸 结合 ，在尿中按4-氧-ATRA葡醛酸排出量较服药前增加10倍 。由于上述两种机制 ，即使持续口服 ，血浆ATRA仍不 能达到有效水平 • RA受体改变 。研究证明 ，对ATRA的亲和力下降 。进一步发现 ，RA受体的 411号密码发生了 CT点突变 ，这一突变使RAR羧基端缺失52个 氨基酸 ，对 ATRA亲和力下降

  19. RAS 综合征的发生机制 发生机制尚未完全阐明 ，可能与以下因素有关联 ： • 白细胞升高 • 白血病细胞的粘附分子CD54 / ICAM-1的表达增高 ，使它们的粘附作用增强 ，造成血管内皮细胞 受损 ，通透性增高 ，所造成的病理变化 ，酷似“ 漏 出综合征 ” • 细胞因子如IL-1、IL-6 、IL-8 、TNF-、G-CSF 等的升高 • CD13的表达增高 ，有CD13表达的细胞粘附性和浸 润性增高

  20. RAS综合征和感染 • RAS的表现：呼吸困难、低氧血症、发热、体重增加、下肢水肿、急性肾衰、充血性心衰、胸片示肺部浸润、胸水或心包积液等 • 感染：感染与RAS的表现难以鉴别，因此，在拟诊RAS同时，要积极病原菌检测和开始经验性抗感染治疗

  21. 胸片

  22. RAS综合征处理 处理原则： • 及时发现，尽早治疗 • 可考虑停用ATRA，密切关注容量负荷和肺功能状态 • 尽早DX 10mg IV，q12h，大于2w，或至症状完全消失

  23. 急性早幼粒细胞白血病(APL)的维持治疗 CR后维持治疗 维持治疗后患者随访见APL-5 • ATRA 20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月) • ATO 0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂 量×14d(第2-3月) • 共完成5个循环周期 中/低危组 融合基因 持续阴性者 维持治疗期间骨髓监测 d 融合基因阴性 维持治疗 • ATRA 20mg/m2/d×14d，间歇14天(第1月) • ATOb 0.16mg/kg/d×14d，间歇14天后同等剂量×14d(第2-3月) • MTX 15 mg/m2/w × 4w或者6-MPc50 mg/m2/d × 2-4W(第3月) • 共完成5个循环周期 融合基因阳性者，4周内复查核实 • 阴性 • 阳性 检测骨髓细胞融合基因 a 高危组 融合基因阳性 阴性 阳性 4周内复查核实 首次复发APL患者的治疗见APL-6 按复发处理 a 采用定性或定量PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因(主要是PML-RAR)，证实是否达到分子水平缓解 b ATO和口服砷剂复方黄黛片均已获得SFDA通过治疗APL，但目前循证医学证据多来自于三氧化二砷 c 6-MP应用建议根据患者肝功能的状况及肝脏的耐受程度进行调整。 d 2年内每3个月采用PCR方法检测患者骨髓细胞的融合基因

  24. 维持治疗后患者的随访 融合基因持续阴性 继续观察 骨髓细胞融合基因监测 a 阴性 阳性 继续观察 融合基因阳性 4周内复查核实 首次复发APL患者的治疗见APL-6 按复发处理 维持治疗后患者随访 药物毒性反应随访 b a 完成维持治疗后患者第一年建议每3-6个月进行融合基因监测，第二年及以后可渐变为每6-12个月； b 对于长期生存患者应关注治疗药物包括蒽环类和砷剂的长期毒性反应随访，包括心脏毒性和第二肿瘤等

  25. 首次复发APL患者的治疗 Auto-HSCT 砷剂巩固(不适合移植 者)6个疗程 融合基因阴性者 达二次缓解(细胞形态学)者进行融合基因检测 Allo-HSCT 临床研究 融合基因阳性者 一般采用砷剂±ATRA进行再诱导治疗 临床研究 Allo-HSCT 再诱导未缓解 确认APL首次复发 强烈建议二次缓解的患者行鞘内注射，从而预防中枢神经的侵犯

  26. APL支持治疗 • 输注血小板维持≥30-50×109/L，输注冷沉淀、PPSB和冰冻血浆维持FG>150mg/dL，PT和APTT值接近正常 • 每日监测DIC直至凝血功能正常 临床凝血功能障碍和明显出血 对高白细胞的APL患者 APL分化综合征 a 亚砷酸的监测 b 诱导治疗期间，一般不推荐使用粒细胞集落刺激因子。(除非粒缺感染) 中枢神经系统白血病 (CNSL)的预防 一般不推荐白细胞分离术 应考虑停用ATRA，并密切关注容量负荷和肺功能状态，尽早使用地塞米松(10mg bid 大于2周)直至低氧血症解除 支持治疗 3次预防性鞘内治疗 • 中/低危组患者 • 高危组患者 • 或复发患者 6次预防性鞘内治疗 警惕分化综合症的发生（通常在初诊或复发时，与白细胞>10×109/L并持续增长相关。表 现为发热、气促、低氧血症、胸膜或心包周围渗出） 治疗前：心电图评估QTc间期延长；血电解质（Ca,K,Mg）和肌酐 治疗期间：维持K离子浓度>4mEq/dL；维持Mg浓度>1.8mg/dl 重新评估患者绝对QTc间期>500 ms

  27. 复发预后因子 • 复发率：10%-15% • 危险因子：高WBC计数 PLT 表达CD56 表达CD34或CD2 细胞形态变异型 PML/RAR类型 额外染色体异常

  28. APL髓外复发 • GIMEMA组 13/97例 • 欧洲APL93 3/75例 • MRC 3/75例 • 髓外复发：主要为CNS，其次为皮肤等

  29. CNS复发 • CNS复发可以独立出现、和骨髓复 发同时出现或者骨髓复发后出现。如果不及时调整治疗方案，超过8O% 的儿童患者很快出现全身复发甚至死亡。有 关研究发现，成人CNS复发的预后更差，5年生存率为O。

  30. 急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病发生在白血病的任何时期急性早幼粒细胞性白血病并发中枢神经系统白血病发生在白血病的任何时期 • 一旦出现急性早幼粒细胞性白血病并发 中枢神经系统白血病，缓解率明显下 降，病死率增高。

  31. CNS复发的治疗 • 治疗方案的选择与预防方案相似：鞘内注射化疗药、全身大剂量化疗联合应用颅脑放疗， • 另外自体和异体造血干细胞移植也作为可选的补救措施

  32. CNS复发的治疗 香港Queen Mary Hospital在给一名孤立CNS复发的APL患者治疗中应用了三氧化二砷，发现三氧化二砷的血脑屏障通透性很好，患者脑脊液中的三氧化二砷水平很高，对于这一现象的解释可能是出现CNS复发后，血脑屏障对三氧化二砷的通透性增加。

  33. 小结 • 自上世纪80年代应用ATRA治疗APL取得突破性进展以来，APL已经成为第一个可以临床治愈的白血病 • 中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战，近年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复发有重要意义 • 一系列国际临床研究证实，AIDA（ATRA+IDA）方案在APL诱导和巩固治疗中的优选地位。

  34. 谢谢

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