药物临床试验现场检查中的常见问题

1. 药物临床试验现场检查中的常见问题 上海市食品药品监督管理局认证审评中心 王方敏 2011年5月25日

2. 提 纲 • 一、概况 • 二、有关研究者职责的常见问题 • 三、其他常见问题

3. 一、概 况

4. 一、概 况 1. 现场检查的类型 • 研制现场核查 • 资格认定检查 • 专项核查 • 有因核查 • 日常监督检查

5. 一、概 况 2. 现场检查的主要依据与标准 《药物临床试验质量管理规范》国食药监局令第3号 《药物临床试验机构资格认定办法（试行）》 国食药监安[2004]44号 《药品注册现场核查管理规定》国食药监注[2008]255号 《关于发布药物临床试验机构资格认定复核检查标准的公告》国食药监局公告2009年第65号

6. 一、概 况 3. 药品注册研制现场核查 • 针对试验项目（项目核查） • 试验条件（根据试验方案要求） • 试验记录（原始记录、CRF与总结报告） • 数据溯源（原始数据与图谱、仪器使用记录） • 逻辑关系（时间、试验过程、技术面、人员） • 全貌和细节并重 真实、准确、完整

7. 一、概况 4. 本市药物临床试验项目核查情况 2008年至今，本市共进行临床试验核查 110次 • 研制现场核查97 次 15 家医院 其中，委托核查 63 次 12 家医院 • 有因检查 6 次 6 家医院 • 中药品种保护 7 次 7 家医院

8. 一、概况 5. 如何看待研制现场核查结论 • 通过 / 不通过 ？ • 现场核查标准正走向统一和国际化

9. 二、有关研究者职责的常见问题

10. 二、有关研究者职责的常见问题 1. 临床试验实施前 • 试验机构和专业的资质和研究条件 • 生物等效性试验的床位配备不足（18~24例） • 临床检测项目外包机构不具备必要条件* • 研究者的资质 • 不具备资质的人员承担研究者职责 • PI 缺乏足够时间和精力，形式签名 • 伦理委员会批件 • 过于依赖组长单位，缺乏本机构应有的伦理审查 • 方案的修订未及时报送伦理审查或备案 • SFDA备案及抄送试验机构当地药监部门*

11. 二、有关研究者职责的常见问题 • 临床试验实施前 • 试验方案和可操作性 • 方案定稿后未见印发的正式版本 • 方案正式版本无研究者和申办者等各方签字 • 方案设计缺乏可操作性导致违背方案 • 试验用药的生产条件和检验报告书 • GMP证明或承诺文件；检验报告书的品名、批号 • 相关SOP、对研究者的培训 • 缺乏实施方案必要的SOP；培训人员、内容及记录 • 可被研究者接受的合格的监查员 • 对监查员缺乏资质的确认和档案记录

12. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 关于伦理和受试者保护 • 在获得伦理委员会批件前就入组病人 • 筛选早于知情同意书的签署 • 知情同意书签名伪造 • 知情同意书的签署不当（监护人、代理人、日期缺漏涂改） • 未告知研究者的联系方式和可能的不良反应 • 未提供知情同意书副本给受试者 • 知情同意书做修订后，未再次取得受试者同意

13. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 关于伦理和受试者保护 • 知情同意书内容不当、不全或难以理解 • 知情同意的场所不合适 • 知情同意的过程不当（未向受试者详细解释必要的内容；不给受试者考虑的时间；采取胁迫或引诱的方式，如中途退出不予报销、不予赔偿等等） • SAE和AE的处置不当、报告不及时 • 试验结束后未继续跟踪及处置必要的SAE和AE

14. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 研究人员 • 研究人员具体履行职责与主要研究者的授权不一致 • 研究者自行进行临床样本的检测而非送交实验室 • 参加研究人员对试验方案和SOP的相关内容不熟悉 • 缺少与该试验方案和SOP等相关的培训记录 • 研究者简历未及时更新

15. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 试验方案的符合性 • 未能按规定保持盲态 • 违反方案规定的随机原则（分头入组、增补病例等） • 受试者不符合入排标准，仍予入组 • 方案规定的检查项目和时间点缺漏 • 未遵循规定的访视时间窗 • 疗效、AE等判断失当 • 发错药物或用错剂量、未按方案规定的时间和剂量用药 • 未记录合并用药、未禁用规定药物 • 对违反方案的受试者未按规定退出或剔除 • 出现方案偏离的情况，没有及时记录和说明

16. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 试验原始数据与CRF • 不能提供住院或研究病历（包括筛选后未入组） • 原始病历中无任何与临床试验有关的记录或记录不全、无用药处方及起止日期 • 原始病历修改不规范，无修改者签名、日期和原因。 • 受试者日记卡不全或丢失。 • 原始病历、CRF和日记卡的时间、发药记录等不吻合 • 缺原始报告单和检验通知单、机器改为手工检测 • 检验报告、图谱缺基本信息（姓名、日期、裁掉等）

17. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 试验原始数据与CRF • 检验报告单不符、缺原始签章等，热敏纸未复印 • 图谱和他人的雷同（心电图、影像资料等） • 指标值换算时，未记录原始数据的计算公式和计算过程 • 是否异常值及有无临床意义判断明显错误 • AE及合并用药在CRF中漏报 • CRF数据录入与原始报告不一致 • 电子数据无法溯源或不一致（设备或软件系统变更？） • 计算机系统的用户名和密码共享 • 电子CRF未保留最终确认的纸质打印版 • 试验资料和电子数据未按规定归档保存

18. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 试验药品的管理 • 药品的包装难以维持盲态且无相应措施 • 药物接收记录信息不全、批号不吻合 • 药品分发、回收、销毁记录不准确、不完整、不及时 • 研究中心遗失药品、药品分发错误 • 受试者未向研究中心归还未用完的药品或用过的外包装 • 研究中心未对所分发、使用及归还药物的数量进行计数及核对，数量不平衡 • 药物储存条件不当，未按规定进行温湿度控制 • 过期药物仍用于临床试验

19. 二、有关研究者职责的常见问题 2. 临床试验的实施 • 分析实验室检测 • 生物样本及处理过程中的编码缺乏唯一性，混淆 • 样本的采集、前处理、转运和接收、储存缺乏必要的SOP、记录不完整（内部、外包） • 样本无专人保管、无保管记录，难以查找溯源 • 仪器使用记录与项目实施过程不吻合 • 对照品、参考品等缺乏来源证明、未建立登记管理制度、超过有效期使用 • 检测方法的建立和方法验证的记录不完整 • 重复测定及数据处理原则的SOP缺乏或合理

20. 三、其他常见问题

21. 三、其他常见问题 • 质量控制和质量保证体系薄弱 • 机构缺乏足够的资源开展质量监督检查 • 办公条件 • 人员（保证时间和精力，专职化） • 专业内部的质量控制 • 计算机系统和数据管理缺乏制度 • 专业质控缺乏落实 • 相关记录 • 自查、监查报告和反馈的书面记录不全 • 无发现问题的改进措施、跟踪和确认记录 • 未对研究中偏离方案的情况进行总结 • 管理制度和SOP缺乏及时更新和改进

22. 三、其他常见问题 2. 伦理委员会及伦理审查 • 伦理委员会批件未明确文件及版本 • 对知情同意书及方案等的伦理审查流于形式 • 伦理审查和备案的相关记录不完整 • 没有进行跟踪审查 • 会议审查意见为“作必要的修正后同意”，但方案/知情同意书修正后，申办者没有提交伦理委员会 • 严重不良事件 • 年度进展报告 • SOP过于简陋、实际工作未按SOP执行 • 缺乏必要的办公条件、人员职责不明确、缺乏培训

23. 三、其他常见问题 3. 需要关注的问题 • 试验用品及文件资料的交接记录及内容不完整 • 研究病历、患者日记、CRF的设计不当 • 以CRF代替研究病历，致使原始记录不完整 • CRF未设计填报必要的数据 • 患者日记的可操作性差，数据失真，与研究者记录不吻合 • 缺乏必要的原病史的门诊病历复印件

24. 三、其他常见问题 3. 需要关注的问题 • 偶发 / 多见 ？ • 未暴露问题 ≠ 质量风险可控 • 理念

25. 谢 谢 ！ Thank you for your attention! wangfangmin@smda.gov.cn 021-63867745