Ürolitiyazis ve Nefrokalsinozis

1. Ürolitiyazis ve Nefrokalsinozis Dr. Seçil ALPAGO

2. Çocuklarda ürolitiazis ve nefrokalsinozis beklenenden daha sık görülür. Fakat semptomlar şüpheli ve gözden kaçtığı için hastaların çoğunda tanı atlanır. • Kolikli karın ağrılı ve makroskopik hematürili çocuklar mutlaka taş açısından araştırmalıdır. • Tüm karın semptomları taşa bağlı olabilir. • Görüntüleme,düz karın grafisi ve daha duyarlı olan BT gerekebilir.

3. Coğrafya, genetik, sosyoekonomik durum gibi farklı etkenlerle taş rastlanma oranları ve etyolojik faktörleri değişmektedir. • Nefrokalsinozisin gerçek oranları bilinmemektedir,ortalama olarak erişkinlerin %10’nda çocukluk döneminde taş rastlanmaktadır. • Endüstriyel ülkelerde bu oran %5 dir. Önemli bir grubu da oluşturan raslantısal tanı alan hasta grubu da %15-40 arasındadır. • Dünyanın belli bölgelerinde taş görülme oranları diğer bölgelere göre belirgin artmaktadır. • Taş tüm çocuk yaş gruplarında görülür;özellikle erkeklerde daha sıktır. Çocukların %40’nda aile hikayesi ve çoğunda metabolik bir sebep yatmaktadır. • Çocuklarda taşın tekrarlamasını ve böbrek yetersizliğine gidişini önlemek için spesifik ve yoğun bir tanı koydurucu çalışma gerekebilmektedir. • Sistematik tanı ayrıntılı bir öyküyle başlar ve dikkatli bir görüntülemeyle devam eder. Düz Karın grafisi gibi. Görüntülemeler kan idrar testleri ve spesifik taş analizi ile devam eder. Amaç erken tedavi ile nüksleri engellemektir.

4. öykü • Dikkatli bir fizik muayene ile doğru bir hikaye alma erken ve doğru tanı için vazgeçilmezdir. • Ailede hematüri, böbrek yetmezliği veya metabolik hastalıklar (pedigri) sorgulama çok önemlidir. • Beslenme ve su alımı, vitamin, ilaç kullanımı (diüretik, steroid) immobilizasyon,mineral desteği sorgulanır. • Kronik barsak hast , crohn, kistik fibroz, kısa barsak, antikonvulzan alan ve düşük sıvı alımı olan nörolojik hastalıklar ve üriner staza neden olan idrar yolu anomalileri ,İYE, nörojenik mesane, ileal loop megaüreter, hidronefroz,megakaliks taş oluşumunu kolaylaştırır.

5. Fizik muayene • Çocuklarda taş semptomları nonspesifiktir. En yaygın semptom karın ağrısı, büyüklerde kolik, infant ve çocuklarda nonspesifik karın ağrısıdır. AKUT APANDİSTTEN AYRILMALIDIR. • Açıklanmayan steril piyüri, tekrarlayan İYE taş şüphesini arttırır. Makroskopik veya mikroskopik hematüri ve yan ağrısı idrar retansiyonu diğer semptomlardır. Bazen de kusma gaz şikayeti ve kabızlık da taşa sekonder görülebilir. • Taşın yerine göre semptomlar değişebilir. Alt idrar yolları taşında dizüri, voiding problemleri, üriner retansiyon olabilir. • Enürezis, hematüri, ateş tanıda ipucu olur. • İnfantlarda üretrada taş palpabl olabilir ve idrar çıkışında sorun yaratır. • Polikistik böbrek hastalıklarında da taş ilk semptom olabilir (özellikle otozomal dominant formunda). • Tanı atlanması çok ciddi sonuçlara sebep olabilir. • Primer hiperoksalüri 10 yıllar içinde son dönem böbrek yetersizliği ile gelebilir. • Taş hastalığı tersine nefrokalsinozis asemptomatik olabilir; görüntülemelerde karşımıza çıkar. Bazen ise renal kolikle karşımıza çıkabilir. İnce kalküllerin geçişine bağlı olarak, bazen de renal tubullerin konsantrasyon kapasitesinin azalmasına bağlı semptomlar görülebilir.

6. Tanı basamakları • Öykü,aile hikayesi,diet,sıvı alımı ilaç kullanımı,vitamin alımı • Kronik hastalıklar, malabasorpsiyon sendromları • İmmobilization • Ağrı, hematüri, kusma, İYE • Ultrasonografi, (düz karın filmi) • Nonkontrast BT, (MRI) • İntravenöz ürografi • İdrar dansitesi, osmolalite, pH, glukoz, protein, sediment, kültür • Spot idrar: kalsiyum, oksalat, ürik asit, sitrat, magnesium/kreatinin oranları • Sistinüri araştırılması (nitroprussid testi, amino acit kromatografi) • 24 saatlik idrar: volüm, pH; (lithojenik ve taş-inhibitör parametreler); idrar satürasyonunun hesaplanması • Kan/serum elektrolitler, kalsiyum, fosfor, magnesium, kreatinin, üre, ürik acit, alkalin fosfat, (PTH,D/A vitaminleri, plasma oksalat, serum vitamin B6 düzeyi) • Asit baz değerlendirilmesi (pH, pCO2, base excess, standard bikarbonat) • Taş analizi: İnfrared spektroskopi veya X-ray diffraktion

9. Tanısal görüntüleme • Başlangıç testleri obstruksiyon, staz, infeksiyon ve metabolik anormallikleri ortaya çıkarmaya ve son derece güvenilir bir şekilde üriner sistemi göstermeye yönelik olmalıdır.

10. görüntüleme • Kalsiyum oxalate ya da kalsiyum fosfat> yüksek dansiteli görüntü verir. Konvansiyonel radyografi ve BT . • Struvite (magnesium ammonium phosphate) ve sistin taşı >orta dereceli dansite, konvansiyonel yöntemle küçük taşları ayırt etmek zordur. • Ürik asit taşı radiolucent ,kontrast madde gerektirir. BT de düşük dansitededir • İndinavir, ceftriaxone, sulfadiazine ya da matrix taşlarının dansitesi çeşitli yoğunluktadır ve etraf yumuşak doku dan ayırt etmek zordur. Ekojenite ve gölge vermesi ile ayırt edilebilmektedirler. • USG ile diğer hidronefroz ve üriner sistem anomalilleri görülebilir. BT ile de ultrasonografide ayrıntılı görülemeyen taşlar gözükür. USG 1.5 2 mm altı taşı göremez.

11. BT ne zaman? • Obstruksiyon şüphesi varsa ve radiolucent veya düşük dansiteli taşlardan şüpheleniliyorsa, • Üriner kanal anomalileri (ör: çift toplayıcı sistem)> kontrast madde gerekebilir. • (BT ürografi, intravenöz pyelografi, ya da retrograde ureteroskopi/pyelografi,ya da orthograde pyelografi)

12. Görüntüleme • Tipik taş yerleşim yerleri renal pelvis renal kaliks , ureter ve daha az olarak mesanedir. • Üreterde kalsification varsa genelde böbrekten düşmüştür. Anatomik darlıkların şeklini almıştır ve kemik yapı üzerindeyse görmek (örnek sakrumda) zordur. • Üreter taşını USG de görmek zor olur, fakat yaptığı hidroüreter ve hidronefroz görülebilir. Ardından B mode ultrasonografi ile görülemeyen taşın renkli Doppler de parlaması kullanılır.

13. Görüntüleme • Erişkin taş çalışmaları göstermiştir ki: kontrastsız BT ,IVP den daha efektivdir(taşları tanımlama ve yerini göstermede). • Yenidoğan ve süt çocuklarında kısmen ionizan radyasyona maruz kalırlar ve BT öncesi sedasyon gerekebilir. Bu nedenle IVP ve USG, BT den üstündür.

14. Preterm bir infantın hiperekoik böbreği

15. Tamm–Horsfall böbreği:THP birikimi 1-2 haftada kaybolabilir ve normal böbrek görünümüyle devam eder. Yenidoğanlardaki renal korteksin ekojenitesi fizyolojik olarak yüksektir, Bu nedenle kortikal nefrokalsinozisten ayırt etmek zordur. 1-2 haftada normal bir böbreğe dönüşür.

16. Difuz kortikal nefrokalsinozis doğumdan hemen sonra görülebilr ve primer hiperoksalüri düşünülebilir. USG ve x ray ile çok net gözükür. • Meduller nefrokalsinozis ise ultrasonografide renal medulladaki alanlarda ekojenite artışı görülebildiğinde tanımlanır. Sağlıklı böbrekte korteksin tersine renal piramidler hipoekoiktir. • Düz karın grafisinin daha az yardımı olur; çünkü hiperekoik piramidler posterior akustik gölge vermesi görülebilir. • Tavşanlardaki nefrokalsinoziste BT ve yüksek sensitiviteli USG nin karşılaştırmalı çalışmasında spesifitede BT’ nin üstünlüğü çıkmıştır (%96 karşı %64). • Ama halen yenidoğan ve çocukta taş ve nefrokalsinozis şüphesinde ilk görüntüleme ultrasonografidir.

17. Medüller nefrokalsinoz (NC) grad I /(piramidal sınırlarda hafif-orta ekojenite artışı); grad II (tüm piramidde orta derece ekojenite

18. grad III /(piramidal sınırlarda yoğun ekojenite artışı);

19. Diffuse kortikomeduller nefrokalsinozis

20. Taş tetkikindeki analizler • Kanda bakılanlar :kreatinin, kalsiyum,ürik asit, oksalik asit, fosfat [ (TRP: tübüler fosfat reabsorpsiyonu) ya da (TmP/GFR): glomerüler filtrasyon hızına göre düzeltilmiş maksimum fosfat], magnezyum ve sitrat. • İdrarda sistin:nitroprussid test ve aminoasit kromatografisi • Her hastada Ca ,P,Mg, ürik asid, ALP,pH, HCO3 ve kreatinin bakılmalıdır. • PTH, vit D, vit A>Hiperkalsiüride, B6 düzeyi, • Kan oksalat (primer hiperoksalüri) ve moleküler testler

21. 24 saatlik idrar toplanırken buzdolabında 4 derecede saklanmalıdır. İnfeksiyon olmamalıdır. İnfeksiyon var ise tedavisinden sonra toplanmalıdır. Litotripsiden bir ay sonra veya obstruksiyonun açılmasından bir ay sonra toplanmalıdır.

22. Taş analizinde tetkikler • Her taş atağında hematüri, lökosit sayımı,idrar protein atılımı değerlendirilmelidir. Kristal analizi;örneğin hekzagonal sistin kristalleri veya 2,8 dihydroxy-adenine ve ilaçlar ( indinavir idrar kristalleri) • İdrar pH’ı taş oluşumunda çok önemlidir. Elektrotlar ile bakılmali yoksa pH kağıtları kullanılır. • İdrar dansitesi; Alkali alımından sonra ve sıvı alımı azaldığındaki kompliansı ölçmede faydalıdır. • İdrar kültürü

23. 1. Çocuklarda taş ve nefrokalsinoz aslında hastalığın kendisi değil, bir hastalığın semptomudur. • 2. Çocukların yaklaşık % 40’ında pozitif bir aile öyküsü vardır. • 3. Çocuklarda ürolitiaza neden olan faktörler % 75 oranında • 4. Nedeni açıklanamayan steril piyüride ve tekrarlayan idrar yolu enfeksiyonlarında ürolitiazdan şüphe edilmelidir. • 5. Makroskopik kanama mevcut ürolitiaz ya da nefrokalsinozu ortaya 6. Nefrokalsinoz genellikle asemptomatiktir. • 7. Primer hiperoksalüri tanısı genellikle geçikir. Erken tanı böbrek yetersizliğini engeller. • 8. Tamm–Horsfall proteininin kaliseal birikimi zararsızdır. Ancak bazı olgularda ve özellikle pretermlerde nefrokalsinozu taklit edebilir. • 9. Metabolik idrar analizi 24 saatlik idrarda yapılmalıdır. • 10. Taş parçaları atılımı ve de idrar yolu enfeksiyonları metabolik idrar analizi sonuçlarını etkiler.

24. Kalıtımsal bir metabolik hastalıktan şüpheleniliyorsa aile bireylerinde idrar ve kan analizi yapılması da yardımcı olur.

25. 24 saatlik idrarda supersatürasyon olabilir. • Günlük diyet değişiklikleri nedeniyle ayrı 3 gün toplanır ve ortalama olarak değerlendirlir. • Ürik asit, Ca-ox ve Ca-P kristalleri süpersatürasyon nedeniyle geçici olarak görülebilirler .

26. Hiperoksalüri, oksalatın intestinal absorption artmış ya da oksalat alımı diette artmıştır ya da kronik enflamatuar barsak hastalığı mevcuttur. Ya da intestinal oxalate üreten bakterilerin azalması söz konusudur. • İntestinal oksalat transporter larında bir patoloji olabilir (solute carrier family (SLC26A6). • Primer ya da sekonder formda, oxalate absorption testi yapılabilir.Çocuklarda ve erişkinde güvenilir bir testtir. • Primer hiperoksalüride: oxalate absorptionu normal, dietle alım ya da enteric hyperoxaluri vardır. • Dışkı analizi : oxalate-degrading bacteria, Oxalobacter formigenes yokluğu • Taş analizi

27. Primer hiperoksalüri tip 1 (PHI) peroksizomal alanin: gliyoksilat aminotransferazin (AGT) karaciğer hücrelerindeki eksikliğine veya AGT'nin mitokondriyumda bulunmasına bağlıdır. • Nadir görülen, gliyoksilat metabolizmasının otozomal resesif kalıtılan bir bozukluğudur . AGT karaciğer hücrelerinde gliyoksilatın glisine transaminasyonunu katalize eder. • Gliyoksilatın aminasyon yetersizliği sonucunda peroksizomda gliyoksilat oksidaz veya sitozolde laktat dehidrogenaz enzimi ile aşırı oksalat oluşur. • Artmış renal oksalat atılımı ile idrarda kalsiyum oksalat kristalleri meydana gelir, bunların çözünürlüğü düşüktür. Tekrarlayan üriner sistem taşları, nefrokalsinozis ve progresif renal yetmezlik ortaya çıkar. Renal fonksiyon yetersizliği belirdiğinde, yalnızca böbrekten atılabilen oksalat kemikler, kaslar, arterler, gözler, cilt, sinirler ve diğer dokularda birikir. Bu tabloya oksalozis denir ve çeşitli klinik belirtilere yol açar , • Nefrokalsinozisli çocukların %7-14'ünde PH1 bulunur . Hastalığın tanısı idrarla yüksek oksalat atılımı, belirgin artmış plazma oksalat konsantrasyonu, dokularda kalsiyum oksalat kristallerinin gösterilmesi, karaciğerde peroksizomal AGT aktivitesinin düşüklüğünün gösterilmesi ile konur.

28. Primer hiperoksalüri tip 2'de (PH2) ise karaciğerde D-gliserat dehidrogenaz enzimi eksiktir; bu enzim gliyoksilat redüktaz ile özdeş olup, hiperoksalürinin yanında L-gliserik asidüriye neden olur. • PHl'e göre çok nadirdir ve hiperoksalürili hastaların %9-20'sinde görülür. İdrar oksalat düzeyi daha düşüktür, sistemik oksalozis daha nadir görülür.

29. Sistinüri: Otozomal resessif geçiş gösterir. Enzim defekti bilinmiyor. • Biyokimyasal görünüm: Sistin ve dibazik aminoasitlerin (arginin, lizin, ornitin) böbrek ve barsak transportunda defekt vardır. • Klinik görünüm: Böbrekte geyik boynuzu şeklinde sistin taşları oluşur. Sistinin solübilitesi düşüktür. • Tedavi: Fazla sıvı verilir. Alkali tedavisi ile idrar alkalileştirilir. Bazı ağır vakalara penisillamin verilebilir. Değişik tedavi protokolleri denenmektedir.

30. Sistinozis: Sistinozin olarak adlandırılan integral lizozomal membran proteinini kodlayan CTNS adlı genin inaktive edici mutasyonudur. Otozomal resessif geçiş gösterir. Sistin sellüler uptake'inin artması sonucunda lizozomlarda birikir. Ayrıca lizozomlardan çıkmasını sağlayan transport sisteminde spesifik protein eksikliği olduğu düşünülmektedir. • Biyokimyasal görünüm: Lizozomlarda sistin birikir. Retiküloendotelyal sistemde özellikle karaciğer, dalak, lenf nodülleri, böbrekte, böbrek tübülü hücreleri, kemik iliği, kornea ve beyaz kürelerde sistin birikir. Kasta ve beyinde birikmez. Korneada biyomikroskopla sistin görülür. • 3 klinik modeli vardır.

31. a) İnfantil veya nefropatik şekil: Hayatın ilk 3-6 ayında Fanconi sendromu şeklinde görülür. Primer Fanconi sendromundaki "kuğu boynu" lezyonları oluşur. İlk 10 yıl içinde kronik böbrek yetmezliği gelişir. Böbrek yetmezliği, böbrek transplantasyonu ile tedavi edilir. • Diğer bulgular: sarı saç, açık renk (melanin sentezi bozulmasına bağlı), ağır büyüme geriliği (sistinin tiroid bezinde birikmesine bağlı olarak oluşan hipotiroidiye bağlı), fotofobi (konjonktivada sistin birikimine bağlı) görülür. Tübüler fonksiyon bozukluğu (sistin birikimine bağlı) sonucu Fanconi sendromu ve hipofosfatemik raşitizm gelişir. D vitamini ve fosfat solüsyonuyla tedavi edilir. Yaşam süresi böbrek transplantasyonuyla uzar. Bu hastalarda yutma güçlüğü, miyopati, pankreatik ekzokrin ve endokrin disfonksiyon, çeşitli santral sinir sistemi problemleri çıkar. • b) Adolesan tipi: 10-20 yaşları arasında ortaya çıkar. Böbrekler hafifçe tutulur. Büyüme normaldir. Fotofobi vardır. • c) Adult tipi: Benigndir. Böbrek hastalığı yoktur. Sistin kristalleri kornea, kemik iliği ve lökositlerde bulunur. • Cysteamine (sülfidril bağlayıcısı) oral ve göz damlası şeklinde kullanılabilir

32. X-ray diffraksiyon: Maddenin X-Işını Kırınım Deseni verilerinin Jade 6.5 yazılım programında bulunan,PDF kart numaralarına sahip yaklaşık 120.000 civarında madde ile karşılaştırılması sonucu Kalitatif Mineral Analizi yapılmaktadır. Cihazın yüksek sıcaklıkta ölçüm almasını sağlayan Yüksek Sıcaklık Fırın Ünitesi mevcuttur.  Yüksek Sıcaklık Ünitesi sayesinde termal değişikliğe uğrayan çeşitli maddelerin faz diyagramları ve kristal yapı değişimleri gözlenebilmektedir. • İnfrared spectroskopi: aktive olmuş kimyasal moleküllerin enerji kaybına bağlısınıflanmasıdır.

33. Tekrarlayan taşlar her seferinde analiz edilmelidir; çünkü taşın içeriği değişebilir. Litotripsi sonrası taş fragmanları idrarla atılır ve hepsi sebebe yönelik incelenmelidir. • Ürik asit tuzları (urates), kalsiyum fosfat bileşimleri, protein matriks taşları,ilaca bağlı (ör: indinavir, ceftriaxone, sulfadiazine) değerlendirilmelidir.