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计算机化学与分子设计

计算机化学与分子设计. Computational Chemistry & Molecular CAD. 现代化学前沿问题 讲座. 二十世纪八十年代以来，先进的分析仪器的应用、量子化学计算方法的进展和计算机技术的飞速发展，对 化学科学的发展产生了冲击性的影响。其研究内容、方法、乃至学科的结构和性质都在发生深刻的变化。 长期以来，化学一直被科学界公认为一门 纯实验科学 。其理由要追溯到人类认识自然的两种科学方法。. 检验. 数据拟合. 设计实验. 实验数据. 唯象理论. “ 预测 ”. ⑴ 归纳法 ( F. Bacon, 1561-1626 ).

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计算机化学与分子设计

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  1. 计算机化学与分子设计 Computational Chemistry & Molecular CAD 现代化学前沿问题 讲座

  2. 二十世纪八十年代以来，先进的分析仪器的应用、量子化学计算方法的进展和计算机技术的飞速发展，对化学科学的发展产生了冲击性的影响。其研究内容、方法、乃至学科的结构和性质都在发生深刻的变化。二十世纪八十年代以来，先进的分析仪器的应用、量子化学计算方法的进展和计算机技术的飞速发展，对化学科学的发展产生了冲击性的影响。其研究内容、方法、乃至学科的结构和性质都在发生深刻的变化。 长期以来，化学一直被科学界公认为一门纯实验科学。其理由要追溯到人类认识自然的两种科学方法。

  3. 检验 数据拟合 设计实验 实验数据 唯象理论 “预测” ⑴ 归纳法 ( F. Bacon, 1561-1626 ) ⑵ 演绎法 ( R. Decartes, 1596-1650 ) 模 型 二次形式化、 近似、计算 和模拟 实验 检验 公理假设 形式理论 预 测

  4. 归纳法(Reduction)与演绎法(Deduction)的比较 • 迄80年代，归纳法是多数化学家采用的唯一科学方法；演绎法在化学界从未得到普遍承认 • 原因：①对象复杂；②习惯观念

  5. 运用数学的多少是一门科学成熟程度的标志。 马克思

  6. 数学的应用：在刚体力学中是绝对的，在气体力学中是近似的，在液体力学中就已经比较困难了；在物理学中是试验性的和相对的；在化学中是最简单的一次方程式；在生物学中等于零。数学的应用：在刚体力学中是绝对的，在气体力学中是近似的，在液体力学中就已经比较困难了；在物理学中是试验性的和相对的；在化学中是最简单的一次方程式；在生物学中等于零。 恩格斯

  7. 恩格斯的论断反映了19世纪中叶自然科学各学科的“成熟程度”。表明各学科研究对象 物质运动形式与规律 其复杂程度的差异 然而，百年来科技的发展使各学科的“成熟程度”发生了巨大变化

  8. 化学科学发展简要回顾

  9. 无机、有机化学在19世纪率先建立 元素周期表奠定无机化学基础 冶金、建材工业推动了无机 药物、染料、酿酒工业推动了有机 经典价键理论、苯结构奠定有机化学基础

  10. 物理化学在20世纪初形成。旨在揭示化学反应的普遍规律 — 反应进行的方向、程度和速度… Gibbs  化学热力学 Gibbs自由能： G = H  TS 反应速率常数： Arrhenius  化学动力学

  11. 物理化学的建立使化学科学开始拥有了理论。高等数学首次派上了用场 — 虽然仅是一阶的常、偏微分方程而已（以后在经典统计热力学中用到了概率论） • 经典物理化学的理论是唯象的，是有限的地球空间内宏观化学反应规律的经验总结 • 30年代量子化学和量子统计力学分支的形成使化学科学开始与演绎法“沾上了边”。但在80年代前进展十分缓慢

  12. ⑴ Einstein广义和狭义相对论（1905） ⑵ 量子力学的创建（1925~1926） 上世纪初理论物理两项重大突破 对廿世纪人类科技和物质文明进步产生巨大影响。其中，量子力学的影响更为直接和广泛。

  13. Heisenberg、Schrödinger、Dirac、Born等于1925~1926创建Heisenberg、Schrödinger、Dirac、Born等于1925~1926创建 30年代初由von Neumann完成形式理论体系 量子力学是演绎法最成功的实例 量子力学的建立未依据任何实验事实或经验规律。它用少数几条基本假定作为公理，由此出发，通过严格的逻辑演绎，迅速地建成一个自洽、完备、严密的理论体系

  14. 微观粒子或体系的性质由状态波函数 唯一确定，  服从Schrödinger方程 基本运动方程 — Schrödinger方程 Schrödinger方程： Hamilton算符： • 在10-13 m的微观层次，方程放之四海而皆准 • 方程建立容易，困难在于求解

  15. 历70余年，量子力学经受物质世界不同领域 (原子、分子、各种凝聚态、基本粒子、宇宙物质等) 实验事实的检验，其正确性无一例外。任何唯象理论无法与之同日而语。

  16. 用完备的形式理论体系—统一理论—解释和预测不同科学领域的实验结果。量子力学的“第一原理” (First Principle) 计算（从头算）只采用5 个基本物理常数：0、e、h、c、k而不依赖任何经验参数即可正确预测微观体系的状态和性质

  17. 20世纪人类光彩夺目的科技成就大都与量子力学有关。量子理论不仅有力地促进了社会的物质文明改观，且改变了人类的思维方式20世纪人类光彩夺目的科技成就大都与量子力学有关。量子理论不仅有力地促进了社会的物质文明改观，且改变了人类的思维方式

  18. 量子力学的辉煌使理论物理学家18次共25人荣获诺贝尔物理奖量子力学的辉煌使理论物理学家18次共25人荣获诺贝尔物理奖 1919 Planck 1921 Einstein 1922 Bohr 1929 de Broglie 1932 Heisenberg 1933 Schrödinger Dirac 1938 Fermi 1945 Pauli 1949 Yukawa 1954 Born Bothe 1957 T.D. Lee C.N. Yang 1962 Landau 1963 Wigner 1965 Tomonaga Schwinger Feyman 1967 Bethe 1969 Gell-Mann 1972 Cooper 1979 Weinberg Salam Glashow 近20年理论物理领域未见再获奖。表明物理学科的高度成熟

  19. 量子力学的建立和发展促进了：  现代化学键理论奠基（1930） Pauling是杰出代表 Slater、Mulliken、Hund、Heitler-London分别作出贡献  量子力学引入化学，促进量子化学、量子统计力学形成 Einstein-Bose、Fermi-Dirac两种统计理论 Hückel分子轨道理论（1932） Roothaan方程（1952） 计算量子化学发展

  20. 化学科学的体系和结构发生深刻变化 对象：宏观现象  微观本质 方法学：描述、归纳  演绎、推理 理论层次：定性  定量 化学与物理学的界限在模糊，在理论上趋于统一 化学各分支学科的交叉；与其他学科相互渗透 带动生物、材料科学进入分子水平 与化学相关的新领域不断涌现

  21. 化学及交叉学科的发展促进了数学向化学的渗透化学及交叉学科的发展促进了数学向化学的渗透  众多的数学工具应用于物理化学领域： 矩阵代数 复变函数 数理方程 数理统计 数值方法 群论 不可约张量法 李代数 非线性数学 模糊数学 分型理论与方法 数学与物理化学的交叉使有关的数学知 识在其他各化学分支亦得以应用

  22. 一门新的交叉学科计算机化学已形成。它将帮助化学家在原子、分子水平上阐明化学问题的本质，在创造特殊性能的新材料、新物质方面发挥重大的作用。一门新的交叉学科计算机化学已形成。它将帮助化学家在原子、分子水平上阐明化学问题的本质，在创造特殊性能的新材料、新物质方面发挥重大的作用。

  23. 计算机化学是化学与多个学科的交叉 计算机 科 学 化 学 物理学 计算机 化 学 数 学 生命科学 材料科学 环境科学

  24. 化学数据库 化学人工智能 分子结构建模 与图象显示 分子力学 ( MM ) 计 算 机 分 子 模 拟 分子动力学 (MD & MC) 量子化学计算 数据采集、统计 分析及其它应用 化学 CAI 体系数据和性质的综合分析 计算机化学的主要内容 分子 (材料) CAD 计 算 机 化 学 合成路线 CAD

  25. 化学数据库（Data base） 分子结构库 晶体库 热力学数据库 药物库 高分子库 分子光谱、波谱图谱库 生物数据库（蛋白质、核酸、多糖库） 化学文献库 • 化学人工智能（需借助数据库） 计算机辅助分子结构解释 化学模式识别 结构－活性关系分析 结构－性质关系分析 神经网络算法与神经网络计算机

  26. 分子结构建模与图形显示 结构建模 确定各原子的初始空间排布 这是用计算机处理分子大多数作业的起点  综合的计算机化学软件包，主程序应提供 建模的友好界面，同时具有分子图形显示 与结构参数分析功能 可采用二维或三维建模。程序可自动将二 维图形转换为三维

  27. 分子的计算机模拟 Molecular Modeling ( Atomic Simulation )

  28. 用计算机模拟化学体系的微观结构和运动，并用数值运算、统计求和方法对系统的平衡热力学、动力学、非平衡输运等性质进行理论预测用计算机模拟化学体系的微观结构和运动，并用数值运算、统计求和方法对系统的平衡热力学、动力学、非平衡输运等性质进行理论预测 • 分子模拟是化学CAD的重要部分 什么是分子 计算机模拟? What is Molecular Modeling?

  29. 为何进行分子计算机模拟? • 宏观化学现象是~1024个分子（原子）的集体行为，固有统计属性 • 化学统计力学的局限性：通常仅适用于 “理想体系”  理想气体、完美晶体、稀溶液等 • 量子力学方法的局限性：对象为平衡态、单分子或几个分子组成的体系；不适用于动力学过程和有温度压力变化的体系

  30. 分子模拟将原子、分子按经典粒子处理，可提供微观结构、运动过程以及它们与宏观性质相关的数据和直观图象分子模拟将原子、分子按经典粒子处理，可提供微观结构、运动过程以及它们与宏观性质相关的数据和直观图象 • 分子模拟结果取决于所采用的粒子间作用势的合理、精确程度。又称为“计算机实验”，是理论与真实实验之间的桥梁 • 分子模拟的两种主要方法： ⑴ 分子动力学法(MD ， Molecular Dynamics)基于粒子运动的经典轨迹 ⑵ Monte Carlo法 (MC)基于统计力学

  31. 一、原理 分子力学法 Molecular Mechanics Method • 忽略分子振、转、平动运动。原子视为经典粒子，原子间作用力用经验势函数表示 • 体系的平衡几何结构由能量最低原理确定 分子力学法(MM)用于预测大分子的几何构型，其势函数可用于分子动力学模拟(MD)

  32. 二、作用在粒子上的瞬时合力 原子 i在其它原子的作用势场 Ei (ri) 中运动 在平衡位置 总作用力：

  33. 三、有效作用势近似 粒子的势能 Ei及梯度 Ei借助经验势函数计算 • 经验作用势  二体及三体以上作用势的叠加

  34. 一、MD法原理 分子动力学法 Molecular Dynamics Method • 将微观粒子视为经典粒子，服从 Newton 第二定律 或 • 若各粒子的瞬时受力已知，可用数值积分求出运动的经典轨迹

  35. 二、粒子 i在时间 t 内的位移 ri • 在合适选定的时间步长t内，粒子可视作匀加速直线运动 加速度： 位 移： • 步长取值： t＝0.01~0.0001 ps

  36. 三、MD法基本假定 假定1： 有效作用势近似 —同 MM 法 假定2： 周期性边界条件 (Periodical Boudary Condition) • 困难 — 欲重现实际体系的统计行为，模拟体系应有足够数量的粒子 1dm3水  31027个H2O 计算机只能处理 102~ 104 个粒子！ • 解决办法— 赝无限大近似 取较小的模拟体系作中心原胞，令其在空间重复排列

  37. 二维周期性边界条件示意图 • 8个近邻重复单元包围着中心原胞，为其提供合理的边界条件近似 中心 原胞 • 计算机实际处理的是原胞内数量较少的粒子 N≮102

  38. 三维周期边界实例—苏氨酸水溶液模拟 111nm 的立方原胞含 1 个苏氨酸 ( threonine )分子和 24 个水分子 • 原子总数  88 分子总数  25 • 粒子数取得过少是为求显示的直观 • 欲得合理的模拟结果，原胞体积至少应增大10倍！

  39. 四、 MD处理用于单个分子 (无周期边界) • 用途—预测： ⑴ 复杂有机分子可能的稳定异构体 ⑵ 分子量和元素成分已确定的未知化合物的可 能分子结构 • 办法 ： ⑴ 将分子用计算机“加热”至高温（~1000K） ⑵ 进行“逐步退火” MD 计算，在不同温度下取 样作为初始构型 ⑶ 用 MM 法作构型优化

  40. MM和MD的比较 MM法 — 每步原子初速均为零，粒子位移趋于无限小 MD法 — 原子初速不为零，给出分子内部热运动的经典图象

  41. 计算机分子模拟的应用 一、物质和大分子的结构和性质 • 根据体系的化学成分推断微观结构计算 MD + MM • 计算机辅助结构分析与静态性质计算 复杂有机分子 高分子 晶体 液晶态 非晶态 溶液 熔盐 界面和表面 气体 热力学性质 材料力学性质 • 与动态过程有关性质的计算 分子内和分子间的相互作用 扩散 吸附与解附 熔融 结晶 相变 分子散射 分子适配 材料应力应变 蠕变与断裂

  42. 计算机分子模拟的应用 二、化学CAD • 计算机辅助有机分子和生物分子设计 • 计算机辅助药物设计 • 计算机辅助材料设计

  43. 模拟 MD 若干应用实例

  44. (1,2,4)-4-(1,1-e二甲乙基)-2-烃基环戊羰基酰胺晶体(1,2,4)-4-(1,1-e二甲乙基)-2-烃基环戊羰基酰胺晶体 实验测定与MD模拟结果的比较 W. Linert, and F. Renz, J. Chem. Inf. Comput. Sci., 33, 776(1993) Experimentally Determined MD-predicted

  45. GnRH ( gonadotrophin-releaing hormon, 促性腺释放激素 ) 分子构象理论预测 分子式：pGlu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH D.G. Hangauer, in Computer Aided Drug Design, T.J. Perun & C.L. Propst ed., Marcel Dekker Inc., New York, p253, 1989. 用MD中的“模板强制法” ( Template-forcing ) 确定一对柔性分子相应功能团可能的空间取向 模 板 加模板 起始取向为线型的两个分子逐步转化为能量较低的环型构象

  46. MD预测的顺磁性和反磁性冰晶体结构 O.A Karim & A.D.J. Haymet, J.Chem. Phys., 89, 6889(1988)) Ferromagnetic ice Antiferromagnetic ice

  47. MD法模拟的熔盐体系 T*~V* 相图 D.A. Young & B.J. Alder, J. Chem. Phys., 73, 2434(1980)

  48. Ru-Al 合金断裂过程动态模拟 C.S. Becquart , D. Kim, J.A, Rifkin, and P.C.Clapp, Mat. Sci. Engin., A170, 87(1993) 断裂点周围的损坏区域

  49. 两块晶体界面结构的模拟 FCC单晶硅，13(150)晶界，晶面倾角＝67.38°

  50. 较小晶面倾角 ( = 9.53)下单晶硅晶界的一种稳定结构

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