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高等有机合成 Advanced Organic Synthesis

高等有机合成 Advanced Organic Synthesis. 绪 论. 一、有机合成的历史回顾 二、有机合成化学的发展趋势 三、学习内容和方法 四、重要参考书及期刊 五、课程安排. 一、有机合成的历史回顾. 1. 尿素的合成 ( 1828 年,德国化学家 Wohler ). 有机化学的开始. 2. 颠茄酮的合成. 1) 1902 年,德国化学家 Willstatter (1915 年获 Noble 化学奖). 21 steps, overall yield 0.7%.

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高等有机合成 Advanced Organic Synthesis

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Presentation Transcript


  1. 高等有机合成Advanced Organic Synthesis

  2. 绪 论 一、有机合成的历史回顾 二、有机合成化学的发展趋势 三、学习内容和方法 四、重要参考书及期刊 五、课程安排

  3. 一、有机合成的历史回顾 1. 尿素的合成 (1828年,德国化学家 Wohler) 有机化学的开始

  4. 2. 颠茄酮的合成 1) 1902年,德国化学家 Willstatter (1915年获Noble 化学奖) 21 steps, overall yield 0.7%

  5. 2)1917年,英国化学家 Robinson (1947年获Noble 化学奖) 3 steps, overall yield 90% Robinson为什么能是发现这条合成路线? Mannich Reaction (1912)

  6. 3. 维生素B12 的合成 (Woodward, 1977年) 因在1945-1954年人工合成了奎宁、类固醇、马钱子碱、羊毛甾醇、麦角碱等近20种复杂天然产物而1965 年获Noble 化学奖 在Woodward及Eschenmoser 领导下, 经过两个实验室,100多位科学家的共同努力,于1977年完成了维生素B12的全合成工作。 将有机合成作为一种艺术展现在世人面前。

  7. E. J. Corey, (1990年获Noble 化学奖) 逆合成分析 (Retrosynthetic analysis) 如果说Woodward 一生奋斗的成就是将有机合成 作为一种艺术展现在世人面前,那么Corey 则是将 有机合成从艺术转变成为科学的一个关键人物。他 的逆合成分析是现代有机合成化学的重要基石,推 动了20世纪70年代以来整个有机合成领域的蓬勃发 展。

  8. Woodward (1981) 红霉素的全合成 • Y. Kishi (1987) 海葵毒素的全合成 • S. L. Schreiber et al (1993) FK-1012 的全合成 • K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber(1994) 紫杉醇(Taxol)的全合成

  9. 5. K. C. Nicolaou & S. L. Schreiber • K. C. Nicolaou, et al.The art and science of total synthesis at the dawn of twenty-first century, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 2002, 39, 44 • S. L. Schreiber, et al.Target-oriented and diversity-oriented organic synthesis in drug discovery, Science, 2000, 287,1 964 高立体选择性 (High Stereoselectivity) 原子经济性反应 (Atom Economical Reaction) 绿色化学 (Green Chemistry)

  10. 二、有机合成化学的发展趋势 1. 新试剂、新反应、新方法的发现永无止境 • Epibatidine 的研究

  11. Y(OTf)3-catalyzed novel Mannich reaction of N-alkoxy- carbonylpyrroles, formaldehyde and primary amine hydrochlorides C. X. Zhuan, J. C. Dong, T. M. Cheng, R. T. Li*, Tetrahedron Letters, 2001, 43(3), 461-463

  12. Aldol 缩合反应的研究

  13. 2. 与生命科学和材料科学的联系越来越紧密

  14. 三、学习内容和方法 • 内容

  15. 方法 1. 对重要的基础有机反应要能够熟练运用 比葫芦画瓢 新化合物的合成 逆合成分析 • 跟踪文献,尽可能将最新的试剂、反应和方法应用于自己的研究工作中。 3. 学习别人的思路,创造性地借鉴和运用

  16. 四、重要参考书及期刊 • 参考书 • F. A. Carey 著,王积涛译,高等有机化学, B. 反应与 合成,高等教育出版社,1986。 • 岳保珍,李润涛,有机合成基础,北京医科大学出版社,2000。 • 吴毓林,姚祝军,现代有机合成化学,科学出版社,2001。 • W. Carruthers 著,李润涛等译,有机合成的一些新方法,河南大学出版社,1991。 • 黄宪,王彦广,陈振初,新编有机合成化学,化学工业出版社,2003。 • 王咏梅等,高等有机化学习题解答,南开大学出版社,2002。 • Dale L. Boger, Modern Organic Synthesis, The Scripps Research Institute, Tsri Press, 1999. • Comprehensive Organic Synthesis, Vol. 1-9

  17. 期刊 • Angew. Chem. Int. Ed. • J. Am. Chem. Soc. • J. Org. Chem. • Org. Letters • Chem. Commun. • Tetrahedron • Tetrahedron Letters. • Tetrahedron Asymm. • Synthesis • Synlett • 11. Synth. Commun. • 12. Eur. J. Chem. • 13. Eur. J. Org. Chem. • 14. Heterocyclics • 15. J. Heterocyclic Chem. • 16. J. Med. Chem. • Bioorg. Med. Chem. • Bioorg. Med. Chem. Lett. • Eur. J. Med. Chem. • 20. J. Comb. Chem.

  18. 五、课程安排 • 进度安排 • 2. 讲授原则 • 复习老反应,补充新反应, • 重点讲进展,强调学思路。 • 考试 • 1) 写综述一篇 (近5年的进展)(40%) • 2) 笔试(60%)

  19. Chapter 2 Formation of Carbon-Carbon Single Bonds

  20. 一、General Principles 烷化反应: E = 烷化剂 缩合反应: E = 醛、酮、酯等 Michael 加成:E = Mannich 反应

  21. 二、影响反应的主要因素 a.反应底物 (Substrate) A和B应该能使其 -碳上的H活化的基团,通常为吸电子基(Electron withdraw group EWG)。 -NO2 > -COR > SO2R > -CN > -CO2R > -Ph , SOR A和B至少要有一个是 EWG

  22. b. 碱 (Base) 理想的碱:碱性强,亲核性弱,并不进攻那些较敏感的基团,另外 能溶于非极性溶剂中。 常用的碱: Ph3C- > (Me2CH)2N- > EtO- > OH- > R3N 碱的选择取决于底物的反应活性

  23. c. 溶剂 (Solvent) O- alkylation C-alkylation Solvent 反应速度 常用的非质子极性溶剂 (polar aprotic solvent): DMF DMSO HMPA

  24. d. 亲电试剂 (Electrophilic reagent) 所有能与负碳离子发生反应的碳正离子或分子。 例: RX, R-SO3H, RCO2Et, RCOR’ 这四种影响因素之间是相互联系,相互影响的。在分析 一个具体反应时,应该综合分析考虑这四种影响因素。

  25. 三、烷基化反应 (Alkylation) 1. O-alkylation & C-alkylation Example 1

  26. Example 2 Degree of substitution of alkylating agent:

  27. Example 3

  28. 2. 区域选择性 (Regioselectivity) 区域选择性受热力学控制和动力学控制的反应条件影响很大. 热力学控制条件下主要生成取代基较多的烯醇; 动力学控制条件下主要生成取代基较少的烯醇; Example 1

  29. Example 2

  30. 3. 立体选择性 (Steroselectivity) 烯醇化合物的立体选择性形成, 将为不对 称合成提供平台.

  31. Example 1

  32. Example 2

  33. Example 3

  34. Example 4

  35. 4. 二羰基化合物的  -烷基化反应 ( -Alkylation of 1, 3- dicarbonyl compounds) J. Am. Chem. Soc., 1974, 90, 1082; 1963, 85, 3237; 1965, 87, 82. Example 1

  36. Example 2

  37. Example 3 继承与发展

  38. 5. 芳基卤化物与烯醇盐的反应 (Reactions of aromatic halide with enolates) Example Mechanism

  39. 关键是要有形成苯炔的条件。

  40. 6. 酮和酯的烷基化反应 (Alkylations of ketones and esters) 避免Aldol 缩合反应发生的方法: 烷化剂要待酮完全转化为烯醇式后再加入。 常用的碱:NaNH2, KNH2, NaH, Ph3CNa 等;有副产物。 LDA, LTMP, LHMDS 等效果很好。

  41. Example 1 Example 2

  42. 不对称酮的选择性烷基化反应 (Selective alkylation of asymmetric ketones) • 在一个 - 位引入一个活化基 (略) 如: Dieckmann Reaction; Claisen condensation • 制成结构专属性的烯醇负离子

  43. 在取代基较多的  - 位烷基化 (烯醇硅醚法) 碱性条件

  44. 酸性条件

  45. 在取代基较少的  - 位烷基化 (烯胺法, Stork Enamine Synthesis) • 通常,用活泼的卤代烷,可以高产率生成C-烷基化产物; • 但对于一般的卤代烃, C-烷基化产物收率较底。若用 • LDA在低温下反应,则对各种卤代烃均可得到高收率的 • C-烷基化产物。 • 对于不对称酮,主要在取代基较少的  - 位发生烷基化。

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