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基因与疾病 Gene and diseases

基因与疾病 Gene and diseases. 第一节 基因结构异常的分子机制突变. 一、 DNA 一级结构变异的分子机制 自发突变 （ spontaneous mutation ）： 在自然条件下，未经人工处理发生的突变 诱发突变 （ induced mutation ）： 为经人工处理而发生的突变. １．自发突变. 突变频率很低： 10 - 9 Base tautomerization （同分异构化） A:T--- A: C --- G : C About 1 in 10 4 Spontaneous deamination （去氨基）.

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Presentation Transcript

  1. 基因与疾病Gene and diseases

  2. 第一节基因结构异常的分子机制突变 一、DNA一级结构变异的分子机制 • 自发突变（spontaneous mutation）： 在自然条件下，未经人工处理发生的突变 • 诱发突变（induced mutation）： 为经人工处理而发生的突变

  3. １．自发突变 • 突变频率很低： 10-9 • Base tautomerization（同分异构化） A:T--- A:C--- G: C About 1 in 104 • Spontaneous deamination（去氨基）

  4. 腺嘌呤同分异构化

  5. 自发脱氨基 • Three of the four bases have exocyclicamino groups Adenine hypoxanthine Guanine xanthine Cytosine uracil

  6. ２．诱发突变的因素及其作用机制 • 诱变剂（mutagen）：能诱发基因突变的　 　　　　　　　　　　　各种内外环境因素　 化学因素：碱基和核苷酸类似物： 5-Fu, 6-MP 　　　　　烷化剂：CTX 　　　　　抗生素类：放线菌素D 　　　　　染色剂：EB 　　　　　亚硝酸盐：脱氨基 物理因素：电离辐射和紫外线

  7. 化学因素 • 碱基类似物 某些碱基类似物可以取代碱基而插入DNA分子引起突变 。

  8. 5-BU引起的DNA碱基对的改变 5-BU与腺嘌呤（A）和鸟嘌呤（G）均可配对。如果5-BU取代T以后一直保持与A配对，所产生的影响并不大；若与G配对，经一次复制后，就可以使原来的A-T对变换成G-C对

  9. 烷化剂 　具有高度诱变活性的烷化剂，可将烷基（CH3-、C2H5-等）引入多核苷酸链上的任何位置，被其烷基化的核苷酸将产生错误配对而引起突变。

  10. 染色剂 吖啶类和焦宁类等扁平分子构型的芳香族化合物可以嵌入DNA的核苷酸序列中，导致碱基插入或丢失的移码突变。

  11. 亚硝酸或含亚硝基化合物 可使碱基脱去氨基（-NH2）而产生结构改变，从而引起碱基错误配对。 图中A被其脱去氨基后可变成次黄嘌呤（H），H不能再与T配对，而变为与C配对，经DNA复制后，可形成T-A→C-G的转换

  12. 物理因素 • 紫外线 紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧啶二聚体(TT）。在复制或转录进行时，该处碱基配对发生错误，引起新合成的DNA或RNA链的碱基改变。 • 电离辐射 射线直接击中DNA链，DNA分子吸收能量后引起DNA链和染色体的断裂，片段发生重排，引起染色体结构畸变 。

  13. UV damage

  14. 二、突变类型及其遗传学效应 • 基因突变的一般特性 多向性:同一基因座上的基因可独立发生多次不 同的突变而形成复等位基因 　可逆性:突变方向可逆,可以是正突变，也可以是 回复突变 　有害性:突变会导致人类许多疾病的发生 　稀有性:在自然状态下发生突变的频率很低 　随机性: 　可重复性:

  15. 基因突变的类型 • 两大类－静态突变和动态突变。 静态突变（static mutation）:在一定条件下生物各世代中以相对稳定的频率发生的基因突变,可分为点突变和片段突变 。 动态突变: (dynamic mutation):指在遗传病遗传中,上下代以及同代不同细胞间遗传物质的加速定向突变。一些遗传病的发生可能是脱氧三核苷酸串联重复拷贝数大大增加所致，由于这种变化随着世代的传递而不断扩大、扩增, 故被认为是一种动态的突变. 15种人类遗传病

  16. 静态突变 ：点突变和片段突变 点突变（point mutation）: DNA链中一个 或一对碱基发生的改变。 　两种形式：碱基替换和移码突变。 碱基替换（base substitution）: DNA链中碱基之间互相替换，从而使被替换部位的三联体密码意义发生改变。

  17. 转换（transition）:嘌呤被嘌呤取代，嘧　　 　　　　　　　　　　啶被嘧啶取代 • 颠换（transvertion）:嘌呤被嘧啶或嘧啶被嘌 　　　　　　　　　　　呤取代

  18. 移码突变（frame-shift mutation） • 由于基因组DNA链中插入或缺失1个或几个碱基对，从而使自插入或缺失的那一点以下的三联体密码的组合发生改变，进而使其编码的氨基酸种类和序列发生变化。

  19. 碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。碱基对插入和（或）缺失的数目和方式不同，对其后的密码组合的改变的影响程度不同。 • 最小变化是在DNA链上增加或减少一个遗传密码导致合成的多肽链多或少一个氨基酸，若大范围改变密码组合则会引起的整条多肽链的氨基酸种类及序列的变化。 • 通常是导致一条或几条多肽链丧失活性或根本不能合成，严重影响细胞或机体的正常生命活动。

  20. 片段突变 • 片段突变是DNA链中某些小片段的碱基序列发生改变，包括： 　缺失、插入、倒位

  21. 突变的遗传学效应 • 如果碱基替换影响的是密码子 　同义突变、无义突变、错义突变和终止密码突变等遗传学效应 • 如果影响的是非密码子区域 　无明确的遗传学效应 改变调控序列从而影响基因表达的调控 　改变外显子-内含子接头处的序列从而影响外显子的加工拼接 　蛋白质肽链的片段缺失

  22. 遗传密码的改变 • 同义突变（same sense mutation） 碱基被替换之后，产生了新的密码子，但新旧密码子同义，所编码的氨基酸种类保持不变，因此同义突变并不产生突变效应 。

  23. 无义突变（non-sense mutation） 碱基替换使编码氨基酸的密码变成终止密码UAA、UAG或UGA。

  24. 错义突变（missense mutation） 碱基替换使编码某种氨基酸的密码子变成编码另一种氨基酸的密码子，从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。

  25. 终止密码突变（terminator codon mutation） DNA分子中的某一个终止密码突变为编码氨基酸的密码，从而使多肽链的合成至此仍继续下去，直至下一个终止密码为止，形成超长的异常多肽链。

  26. 影响非密码子区域的突变 • 无明确的遗传学效应 • 调控序列突变：使蛋白质合成的速度或效率发生改变，进而影响着这些蛋白质的功能，并引起疾病。 • 内含子与外显子剪辑位点突变：GU-AG中的任一碱基发生置换而导致剪辑和加工异常，不能形成正确的mRNA分子。

  27. 第二节 基因结构变异与　　异常血红蛋白病

  28. 血红蛋白病(hemoglobin syndrome) 异常血红蛋白病 （abnormal hemoglobin syndrome） 地中海贫血（thalassemia) HbF---α2γ2 HbA ---α2β2

  29. 血红蛋白结构

  30. 一、血红蛋白变异的分子基础 　　珠蛋白基因突变→肽链 　（类α链、类β链）结构异常 　　大多是氨基酸替代

  31. 　突变类型 • 点突变 错义突变：HBS---β链N端6Glu→Val） 无义突变：Hb Mckees Rorks变异型---β 链145UAU→UAA，C端少了2aa’）终止密码子突变：Hb constant spring---α 链UAA→GAA，3，多31aa’ • 移码突变 碱基缺失(Hb Wayne)或插入（Hb Takβ链第147UAA前插入2个AC）

  32. 密码子缺失和插入 组成某个密码子的碱基同时缺失或插入一个或多个密码子→肽链缺少或增加了部分氨基酸→结构和功能异常 Hb Leiden—第6位缺glu Hb Grady—α链第119位后多3aa’ • 融合突变Hb Lepore 变异型，基因δ和β发生错误联合和不等交换→δ链N端和β链的C端部分融合→δβ链）

  33. 异常血红蛋白的主要遗传效应 • 血红蛋白对氧亲和力改变 • 血红蛋白稳定性改变 • 种类：不稳定Hb病 　　　　多聚Hb病 　　　　血红蛋白M病 　　　　伴有RBC增多症的异常Hb病

  34. （１）不稳定血红蛋白病 • 成因： 与heme接触的氨基酸发生置换：疏水　　亲水 α螺旋段氨基酸发生替代 α1β1接触面氨基酸发生替代 氨基酸缺失 • 结果： Hb降解为单体，血红素游离，　　珠蛋白易沉淀　　　　Heinz body　　　附着于RBC膜上 　水进入Heme口袋　　　　氧化成高铁Hb

  35. (2) 多聚Hb---HbS • β珠蛋白第6位Val被Glu替代，产生HbS。低氧条件下，这种特殊的突变影响血红蛋白的溶解度和结晶。镰状细胞贫血病人从其双亲遗传得到异常基因，并且缺乏HbA。相对低度缺氧时，这种病人的HbS聚合成高分子量的丝状物，形成纤维束。这些异常血红蛋白结晶时红细胞膜变形成为特异的镰状

  36. 镰刀型贫血症(HbS，AR) 。

  37. (3) 血红蛋白Ｍ病（Hb M) • 病因：血红素的铁处于高铁状态 (4)伴有RBC增多的异常Hb病 • 病因：Hb亲和力增高

  38. 第三节　基因结构异常与地中海贫血 α珠蛋白生成障碍性贫血 (α-thalassemia) β珠蛋白生成障碍性贫血 (β-thalassemia) 　　　发病率高，无有效治疗 　　　预防：产前诊断

  39. α-thalassemia(常染色体不完全显性) 最常见发病率最高的单基因遗传病 一条16号染色体上缺失一个α基因---α+地贫 缺失两个α基因---0地贫

  40. 两种α地贫基因可组成不同的综合症： Hb Bart’s胎儿水肿综合症（α0/α0） 血红蛋白H病（α0/α+） 标准型（轻型）α地中海贫血（α0/αA 或α+/α+ ） 静止型α地中海贫血（α+/αA ）

  41. α地中海贫血的分子机制 缺失型 非缺失型

  42. 缺失型 α+ 地贫： 缺失α2基因（左侧缺失，非洲） 缺失α2基因的3’端和α1基因的5’端 （右侧缺失） α0 地贫： 缺失区域包括ζ 、ψζ、 ψα1、α2及α1基因

  43. 非缺失型 包括剪接接头缺失型、高度不稳定α链变异型、移码突变、无义突变、mRNA加尾信号突变型、终止密码突变

  44. β-Thalassemia AR 完全不能合成β 链----β0地贫 能部分合成β 链（约为正常的5% - 30%）----β+ 地贫

  45. 两种β地贫基因可组成不同的综合症 重型β 地中海贫血（β0 /β0 及 β0/β+ ）：严重溶血性贫血 轻型β 地中海贫血（β0 /βA及β+ /βA ）：轻度贫血 中间型β 地中海贫血（β+/β+及β+/ δβ+ ）：表型介于重型和轻型之间

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