第 34 章  - 内酰胺类抗生素

1. 第34章-内酰胺类抗生素

2. 要求 1．熟悉β-内酰胺类抗生素的抗菌机制、细菌耐药机制。2．掌握青霉素的抗菌谱、适应证、不良反应及其防治。3．掌握头孢菌素的分类及各类药物特点。4．熟悉半合成青霉素的特点5. 了解非典型β-酰胺类抗生素的特点。

3. β-内酰胺类抗生素 • 系指化学结构中具有β-内酰胺环的一大类抗生素 • 临床最为常用的药物是： 青霉素类 头孢菌素类 非典型性β-内酰胺类

4. 一、-内酰胺类抗生素的共性 • 1. 化学结构相似： • 青霉素类的基本结构为6-氨基青酶烷酸 • 头孢菌素的基本结构为7-氨基头孢烷酸

5. 一、-内酰胺类抗生素的共性 • 2.有交叉过敏反应 • 完全交叉过敏 • 天然青霉素 半合成青霉素 • 部 部 • 分 分 • 交 交 • 叉 叉 • 过 过 • 敏 敏 • 头孢菌素

6. 一、-内酰胺类抗生素的共性 • 3. 抗菌机理相同 （1） 通过抑制细菌的粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白 （PBPs），抑制细胞壁的粘肽合成，造成细菌细胞壁缺损 （2）促发自溶酶活性，使细菌溶解。

7. 一、-内酰胺类抗生素的共性 4 . 细菌产生耐药性的机制相同 （一）产生水解酶 （二）靶位结构改变 （三）胞壁外膜通透性改变 （四）自溶酶缺少

8. 二、青霉素类抗生素 • 青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸（6-APA）的衍生物， • 结构中的-内酰胺环是抗菌活性所必需 • 分类 天然青霉素：从青霉菌的培养液中提取，有F、G、K、X 及双氢F等成分，其中青霉素G 性质稳定，抗菌作用强，产量高，用于临床； 半合成青霉素：用人工合成的不同基团取代 天然青霉素母核上的侧链而获得。

9. （一）天然青霉素 • 青霉素 G（Penicillin G） • 第一个用于临床的抗生素 • 结构：侧链中含有苄基，故又名苄青霉素 • 性质：不稳定 （1）水溶液易失效并产生致敏物，故用前配制 （2）易被酸、碱、醇、重金属离子破坏，避免合用 • 特点：不耐酸、不耐酶、窄谱

10. 【药动学】 • 1、吸收：不耐酸，口服吸收少，需肌注或静滴； • 2、分布：主要分布于细胞外液，广泛分布关节腔、淋巴液、中耳液，不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度； • 3、消除：不被代谢，几乎全部以原形从肾脏排泄，90%经肾小管主动分泌； • 因此，合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌，减慢青霉素的消除延长作用时间。

11. 【抗菌作用】 • 青霉素为繁殖期杀菌药 • 抗菌谱：包括G+菌、G-球菌、螺旋体及放线菌，属窄谱抗生素 • 但对大多数的G-杆菌无效，对金葡菌产生的-内酰胺酶不稳定

12. 抗菌谱 • 1、G+球菌：链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌（除金葡菌以外）等 2、G+杆菌：白喉杆菌、炭疽杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌等 3、G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百日咳杆菌等 4、螺旋体：梅毒、钩端螺旋体、回归热等 5、放线菌

13. 【临床应用】 • 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，但须病人对青霉素不过敏。 • 气性坏疽、梅毒、鼠咬热首选 • 草色链球菌核场球菌引起的心内膜炎首选，但和用链霉素 • 白喉、破伤风，但应加用相应抗毒素； • 钩端螺旋体病 早期 • 放线菌病 大量长疗程

14. 【不良反应】 1. 过敏反应主要不良反应 • 表现： 药疹、血清病、过敏性休克（最严重）等 • 防治：（1）询问过敏史； （2）皮试； （3）专用注射器，药物临用时配制； （4）避免饥饿时注射或局部用药； （5）作好抢救准备——首选肾上腺素

15. 皮 试 注 意 事 项： 1. 第一次用药需作皮试； 2. 更换批号需重作皮试； 3. 停药24小时以上重作皮试； 4. 皮试阳性者禁用青霉素

16. 2、赫氏反应 治疗梅毒或钩端螺旋体时，出现症状加剧的现象 • 表现：寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 • 预防：初次小剂量给药 3、其他 局部刺激、高血钾、高血钠等

17. （二）半合成青霉素 • （一）耐酸青霉素类 • （二）耐酶青霉素类 • （三）广谱青霉素类 • （四）抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 • （五）主要作用于G-菌的青霉素

18. 1. 耐酸青霉素类 青霉素V • 特点： 耐酸可口服 不耐酶  用于轻症感染

19. 2. 耐酶青霉素类 • 苯唑西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林 • 特点： 耐酸，可口服 耐酶 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染

20. 3. 广谱青霉素类 • 药物：氨苄西林、阿莫西林、匹氨西林等 • 特点：  耐酸——可口服，  不耐酶——对耐药金葡菌感染无效；  广谱，但对铜绿假单胞菌无效

21. 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 • 羧苄西林、哌拉西林、替卡西林、呋布西林以及阿洛西林和美洛西林 • 特点：  不耐酸不耐酶——口服无效，对耐药金葡菌无效；  对大多数G-菌有效——可用于G-杆菌所致的呼吸道、胆道及泌尿道感染；  对铜绿假单胞菌作用强——主要用于铜绿假单胞菌所致 的感染如烧伤创面感染

22. 5、主要作用于G-菌的青霉素 • 美西林 匹美西林 • 特点： 1. 不耐酸耐酶 对G-菌产生的-内酰胺酶稳定 2. 主要用于G-杆菌所致的尿路感染

23. 小 结 • 各种青霉素类对胃酸和青霉素酶的稳定性 • 天然青霉素：不耐酸不耐酶 • 耐酸青霉素类：耐酸不耐酶 • 耐酶青霉素类：耐酸耐酶 • 广谱青霉素类：耐酸不耐酶 • 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素：不耐酸不耐酶

24. 二、头孢菌素类抗生素 • 头孢菌素类抗生素是一类广谱半合成抗生素，其母核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA），与青霉素类化学结构相同之处是均有一个β-内酰胺环 • 与青霉素相比它有如下特点： 1、抗菌谱广，作用强 2、对-内酰胺酶稳定 3、过敏反应发生率低

25. （一）常用头孢菌素的分类 • 第一代：头孢噻吩 头孢噻啶 头孢氨苄 头孢唑啉 头孢拉定 • 第二代：头孢呋辛 头孢克洛 • 第三代：头孢噻肟 头孢曲松 头孢他定 头孢哌酮 • 第四代：头孢匹罗 头孢吡肟 头孢利定 头孢噻利

26. 抗菌谱： 1. 第一代和第二代对G+菌作用较强，对 G-菌含铜绿假单胞菌及厌氧菌作用弱或无效； 2. 第三代和第四代对G-菌作用较强，对 G+菌作用弱 作用原理：与青霉素类抗生素相同 （二）抗菌作用

27. （三）各代头孢菌素的特点 • 第一代头孢菌素 • 1.抗菌谱：对G+菌作用强 2-4 代头孢菌素 对G-菌作用弱 对铜绿假单胞菌、厌氧菌无效 • 2.酶稳定性：对青霉素酶稳定，但对革兰氏 阴性菌的-内酰胺酶稳定性 2-4代头孢 • 3.不良反应：有肾毒性

28. 第二代头孢菌素 • 1.抗菌谱 G+菌：比第一代相仿或稍逊 G-菌：比第一代强； 铜绿假单胞菌：无效 厌氧菌：部分有效 • 2.酶稳定性：对多种-内酰胺酶稳定 • 3.不良反应:肾毒性较第一代降低

29. 第三代头孢菌素 • 1.抗菌谱：G+菌：作用不及第一代和第二代 G-菌：强于第二代 铜绿假单胞菌及厌氧菌：有较强 作用 • 2.酶稳定性： 对多种-内酰胺酶高度稳定 • 3.不良反应： 对肾脏基本无毒性

30. 第四代头孢菌素 • 1.抗菌谱：对革兰氏阳性、阴性菌作用较强 • 2.酶稳定性：对β-内酰胺酶更稳定 • 3.不良反应： 无肾脏毒性

31. （三）临床应用 • 第一代头孢菌素：主要用以治疗耐青霉素的金 葡菌及敏感菌所致的轻、 中度感染 • 第二代头孢菌素：主要用于革兰阴性杆菌 感染以及敏感菌所致染，一 般革兰阴性杆菌感染可作 首选药 • 第三代、第四代头孢菌素：主要用于重症耐药 革兰阴性杆菌感染

32. 各代头孢菌素的特点小结 • 药名 抗菌谱 酶稳定性 用途 肾毒性 • G+ G- • 第一代 强 弱 青霉素酶稳定 耐青霉素酶 大 • 铜绿假单胞菌 -内酰胺酶差 金葡菌感染 • 及厌氧菌无效 • 第二代 较 强 稍强 -内酰胺酶 产酶耐药G- • 铜绿假单胞菌 稳定 杆菌感染； 降低 • 无效，部分对 敏感G+菌感染 • 厌氧菌有效 • 第三代 弱 强 高度稳定 重症耐药G- 基本无毒 • 铜绿假单胞菌 杆菌感染 • 及厌氧菌有效 • 第四代 强 更强 更稳定 同上 无毒

33. （四）不良反应 • 1.过敏反应：过敏性休克罕见，与青霉素有交叉过敏 • 2.肾毒性：第一代多见 注意：避免与肾毒性的药物合用 如：氨基糖苷类、万古霉素、高效利尿药等 • 3. 出血倾向：头孢孟多、头孢哌酮； 防治：Vit K • 4.其他：二重感染等

34. 三、非典型-内酰胺类抗生素 • 化学结构： -内酰胺环 • 药物分类： （一）碳青霉烯类 （二）头霉素类 （三）氧头孢烯类 （四）单环-内酰胺类抗生素 （五） -内酰胺酶抑制剂

35. （一）碳青霉烯类 • 亚胺培南 1、抗菌谱广，作用强 对多数G+、G-菌有效， 对厌氧菌-内酰胺类中作用最强 2、对-内酰胺酶高度稳定，且有抑酶作用 3、易被肾脱氢肽酶降解，需与此酶的特异性抑 制剂西司他丁合用制成泰能 4、临床用于G+、G-菌及厌氧菌所致的感染

36. （二）头霉素类 • 头孢西丁 头孢美唑 • 1、抗菌谱广，对G-杆菌作用强，对厌氧菌高敏，对耐甲氧西林金葡菌敏感性差，对铜绿假单孢菌无效； • 2、用于G-菌和厌氧菌所致的感染

37. （三）氧头孢烯类 拉氧头孢 • 1、抗菌谱广，作用强、持久 • 2、对厌氧菌尤其脆弱类杆菌作用强 （四）单环-内酰胺类抗生素 氨曲南 • 1、对G-杆菌高敏， G+球菌、厌氧菌耐药，为窄谱杀菌剂 • 2、对G-杆菌产生的-内酰胺酶高度稳定 • 3、用于G-需氧菌所致感染

38. （五） -内酰胺酶抑制剂 克拉维酸 舒巴坦 • 1、本身无或有微弱的抗菌活性，但能抑制-内酰胺酶，保护-内酰胺类抗生素免受水解； • 2、与-内酰胺类抗生素联合用于敏感菌所致的感染

39. 小 结（一） • 1、-内酰胺类抗生素包括三类： 青霉素类、头孢菌素类 、其他 • 2、-内酰胺类抗生素共同的化学结构： • -内酰胺环 • 3、-内酰胺类抗生素的抗菌机理： 抑制粘肽合成酶，导致细胞壁缺损 • 4、细菌最常见的耐药机制：产生水解酶 • 青霉素酶、-内酰胺酶 • 5、青霉素类为什么对人的损伤小？

40. 小 结（二） • 6、天然青霉素为窄谱繁殖期杀菌剂 • 7、青霉素的抗菌谱；首选用于哪些疾病？ • 8、青霉素的主要不良反应：过敏反应 • 最严重不良反应：过敏性休克 • 首选抢救药物：肾上腺素 • 9、青霉素过敏反应的防治措施 • 10、各代头孢菌素类发展的基本规律 • 11、亚胺培南需与何药合用？西司他丁