Japanese Experience on Bridging Studies through PMDEC’s Reviews of NDAs

1. Japanese Experience on Bridging Studiesthrough PMDEC’s Reviews of NDAs National Institute of Health Sciences PMDEC (Pharmaceuticals and Medical Devices Evaluation Center) Evaluation Division II Yasuhiro Fujiwara MD, PhD 2nd Kitasato-Harvard Symopium

2. Standard Disclaimer • “This is not an official MHLW/PMDEC • guidance or policy statement. • No official support of endorsement by MHLW/PMDEC is intended or should be inferred.”

3. The Drug Regulatory Process in Japan • Clinical trials consultation (OPSR) • ADR report review (PMDEC) • GCP Compliance Inspection • Domestic (OPSR) • Overseas (PMDEC) • PMDEC review • Expert panel meeting (PMDEC) • Pharmaceutical Affairs and Food Sanitation Council • (PAFSC) meeting (MHLW) • Licensing/approval decision (Minister of Health, • Labor, and Welfare)

4. 抗悪性腫瘍薬 循環器官用薬 ビタミン・代謝性医薬品 抗生物質 化学療法剤 眼科耳鼻科用薬 抗アレルギー薬 呼吸器官用薬 解熱鎮痛消炎薬 中枢神経用薬 ホルモン剤 泌尿生殖器官用薬 ブリッジ出来た薬剤の内訳（薬効群） 2001ＣＲＣ会議（大分）機構　森　課長データ

5. Drugs Approved with a Prospectively Conceptualized Bridging Strategy during Clinical Development • As of October 22, 2001 • fexofenadine approved on September 22, 2000 • oseltamivir approved on December 12, 2000 • anastrozole approved on December 22, 2000 • sumatriptan approved on June 20, 2001 • zolmitriptan approved on June 20, 2001

6. Time from NDA Submission to Approvalnote:Not TIME CLOCK ! • fexofenadine 14.0 months • oseltamivir 4.7 months(priority review) • anastrozole 13.3 months • sumaltriptan 10.7 months • zolmitriptan 15.5 months

7. Type of Bridging Study • fexofenadine : randomized placebo-controlled double-blind dose-finding study (allergic rhinitis n=310) • oseltamivir : randomized placebo-controlled double-blind phase III study (n=316) • anastrozole : randomized phase II study (n=31) • clinical pharmacological study (healthy n=48) • sumaltriptan : randomized placebo-controlled double-blind dose-finding study (n=274) • zolmitriptan : randomized placebo-controlled double- blind dose-finding study (n=289)

8. Common Complete Clinial Data Package US or EU Japan ① PK/PD study PK/PD study ② Bridging study Bridging corresponding study Therapeutic Confirmatory Long-term administration Special population ③

9. FEXOFENADINE

10. 急がば回れで成功した塩酸フェキソフェナジン急がば回れで成功した塩酸フェキソフェナジン • 申請　Ｈ11年7月29日　　承認　Ｈ12年9月22日　 • 効能・効果：　アレルギー性鼻炎、蕁麻疹 国内で通常実施されるの実薬対照第Ⅲ相比較試験を それぞれの効能で省略できた事例 • 通年性アレルギー性鼻炎については、申請当初に提出さ　れた第Ⅱ相用量検索試験（10 vs 60 vs 120mg bid）　では用量　反応性みとめられなかった為、 申請後、新たに、季節性アレルギー性鼻炎患者を対象に　　した二重盲検用量比較試験（プラセボvs 60 vs 120mg bid）を　　実施、成功。

11. Pharmacokinetics (fexofenadine) - healthy male volunteer - Overseas Japanese Japanese/Overseas 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p393 より抜粋

12. 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p404 より抜粋

13. Seasonal Allergic Rhinitis (fexofenadine) TSS (total symptom score) ・ Sneezing ・ Rhinorrhea ・ Itchy or watery eyes 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p407 より抜粋

14. 慢性蕁麻疹に関する後付けブリッジング試験の妥当性慢性蕁麻疹に関する後付けブリッジング試験の妥当性 • 　慢性蕁麻疹については、第Ⅱ相用量検索試験を 　　ブリッジング試験と位置付けてはいるものの、 　　試験開始当初はブリッジングを念頭においてはい　　　なかった。 • 　医薬品機構との相談を踏まえて、 キーオープンに先立って解析計画書を追加し、 　　本試験をブリッジング試験と位置付けることとした。 （公開版審査報告書　ｐ２２）

15. 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p395 より抜粋

16. 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p396 より抜粋

17. Chronic Urticaria (fexofenadine) Changeof Mean PruritusScore 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p399 より抜粋

18. ブリッジング試験としての妥当性 • 　症例選択基準・除外基準 • 　併用薬等の治験環境（次のスライド：外因性要因についても参照） • 　評価尺度、主要評価項目の評価（解析）方法 • 　患者間の変動の大きさ 　　　　　　　　（投与前の症状スコア分布及び投与前後の変動の分布） • 　薬剤投与期間 • 　　　　　　　　　　　　などを検討し判断

19. 外因性要因の説明を重視Extrinsic Factors (esp. difference in medical practice) are important • 「審査センターは、内外の診療ガイドライン、教科書、総説等を示して、診断・検査方法、薬物療法、その他の治療法に国内と海外に差異が認められないことを示すよう求めるとともに、内外の経口抗アレルギー薬の臨床使用実態を調査し、内外差のないことを示すように求めた。」 • （公開版審査報告書　ｐ２５）

20. Can Histamin-induced Wheal and Flare Reaction (in healthy volunteers) be a Bridging Study? • NO • 「審査センターは、Monroeらも述べているとおり（J Allergy Clin Immunol 99:S798-806, 1997）、ヒスタミン誘発皮内反応試験は、あくまで用量反応関係の瀬踏みを行うための試験であり、アレルギー性鼻炎や慢性蕁麻疹における抗ヒスタミン薬の臨床的有効性を予測したり、種々抗ヒスタミン薬の臨床的有効性の比較に用いるべきものではないと考えており、ヒスタミン皮内反応試験はそれ単独ではブリッジング試験として用いることはできないと判断している。」　（公開版審査報告書　ｐ２６） • 「専門協議においてこの判断は妥当であるとされた」 • （公開版審査報告書　ｐ３２）

21. SUMATRIPTAN

22. コハク酸スマトリプタン • 申請　Ｈ12年8月2日　　承認　Ｈ13年6月30日 • 効能・効果：　片頭痛 国内で通常実施されるの実薬対照第Ⅲ相比較試験を 省略できた事例

23. 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料 p290 より抜粋

24. Pharmacokinetics (sumatriptan tablet)

25. Ｓｕｍａｔｒｉｐｔａｎ tablet Overseas Japan Primary efficacy endpoinｔ consisted of the percentage of responders，defined ａｓ any patients who，at 4 hours after ingesting study drug, reported improvement in headache intensity to mild (grade 1) or pain-free level (grade 0) from a pretreatment level of moderate (grade 3) or severe (grade 4). 公開版　非臨床・臨床試験成績等に関する資料ｐ３０２より抜粋

26. ANASTROZOLE

27. Extrapolation of foreign clinical data to Japan: anticancer drugs Based on ICH E5 (Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data) Western： PhaseⅠstudy （ＰＫ／ＰＤ, Selection of starting dose） PhaseⅢ study （ Overall survival rate,ＴＴＰ） PhaseⅡstudy （ Antitumor efficacy） Approval Reference ※ Domestic： PhaseⅠstudy （ＰＫ／ＰＤ, Selection of starting dose） Bridging study ・ Pharmacokinetic studies PhaseⅡstudy （ Antitumor efficacy） Bridging study ・ Pharmacokinetic studies Postmarketing phase Ⅲ study ( at least two studies ) Approval ※Although phase III studies conducted overseas may be used to satisfy this requirement, in general at least one study must be conducted in Japan

28. Time from NDA Submission to Approval- Oncology Drugs - • Before PMDEC establishment（March 1991－June 1997） • median38.8 months　（29.1 – 77.0) （11 drugs） • After PMDEC establishment（July 1997 - ） • median14.5 months　（3.9－26.5） （15 drugs)

29. アナストロゾール • 申請　Ｈ11年11月19日　　承認　Ｈ12年12月22日　（13.3ヶ月） • 効能・効果：　閉経後乳癌 • ブリッジング試験（国内後期第Ⅱ相試験）には • 若干の難点はあるものの、 • 合わせ技一本で、 • 国内で通常必要な後期第Ⅱ相試験２本のうち１本を 省略できた事例

30. アナストロゾール（１） • 「審査センターは、申請者が国内の薬効確認のためのブリッジング試験としている後期第Ⅱ相試験（　　　(1033JP/0027)）は、本剤の有効性が海外の試験と同程度であることを確認するための試験とされているが、この試験のcomplete clinical data packageにおける位置づけやこの試験によって如何なる知見が得られるのかについて申請者側で十分な検討が行われていなかったことは問題であると考える。そのため、本剤の有効性を海外の試験と同程度であることを検証するための症例数の設定を含めた試験計画が明確になされているとは判断できないと考えている。」　　　　（公開版審査報告書ｐ３５）

31. アナストロゾールのcomplete clinical data package審査センターの解釈

32. アナストロゾール（２） • 「国内と海外のブリッジングのための本薬の薬物動態及び薬理作用を検証する試験は閉経後乳癌を対象として実施することが適切であったとの審査センターの判断に専門委員も同意した。」 • （公開版審査報告書　ｐ３５）

33. Extrapolation of foreign clinical data to Japan: anticancer drugs Based on ICH E5 (Ethnic Factors in the Acceptability of Foreign Clinical Data) Western： PhaseⅠstudy （ＰＫ／ＰＤ, Selection of starting dose） PhaseⅢ study （ Overall survival rate,ＴＴＰ） PhaseⅡstudy （ Antitumor efficacy） Approval Reference ※ Domestic： PhaseⅠstudy （ＰＫ／ＰＤ, Selection of starting dose） Bridging study ・ Pharmacokinetic studies PhaseⅡstudy （ Antitumor efficacy） Bridging study ・ Pharmacokinetic studies Postmarketing phase Ⅲ study ( at least two studies ) Approval ※Although phase III studies conducted overseas may be used to satisfy this requirement, in general at least one study must be conducted in Japan

34. Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan: Example 1. • ●Overseas phase I data: Starting dose calculations for Japanese phase I studies may be based upon the overseas experience. • ●For instance, an abbreviated phase I study in Japan may begin at a dose level that is below the MTD (as determined overseas) but above the (overseas) starting dose. The exact starting level in the Japanese phase I study will differ for each drug, based on the available data.

35. Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan: Example 2. • ●Overseas phase II data from studies using the new drug as a single agent may be substituted for a late phase II study. • ●The other supporting Japanese phase II study(ies) must have been conducted in an acceptable manner (in particular, study sizes must have been sufficiently large). • ●The dose route and schedule of the overseas study should be the same as those used in the Japanese study(ies).

36. Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan: Example 2 (contd). • ●When there is a difference between the doses used in the overseas study and in the Japanese studies, the sponsor must be able to demonstrate that the difference in dosing will not result in a difference in clinical effect. • ●Data to support such an assertion should be based on comparisons of the the results from appropriately designed and well-conducted PK/PD studies conducted both within and without Japan.

37. Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan: Example 3. • ●Overseas phase III comparative study data may provide data regarding the safety of chronic dosing (e.g., studies of hormonal agents or of adjuvant therapy, etc.) in the preapproval setting. • ●Careful consideration should be given to the potential impact upon the study outcomes (and the ability to extrapolate these results to Japan) of extrinsic factors, such as variations in treatment patterns, standards of care, etc.

38. Potential strategies for incorporating preexisting overseas data into development in Japan: Example 4. • ●Data from an overseas phase III comparative study may also be submitted as one of the required postmarketing phase III studies. • ●As in the previous case, careful consideration should be given to the potential impact upon the study outcomes (and the ability to extrapolate these results to Japan) of extrinsic factors, such as variations in treatment patterns, standards of care, etc.

39. TRADE OFF 申請から承認までに要する期間は非常に短い 開発に要する期間も短い すなわち、臨床医の手元に新薬はすぐ届く ブリッジング時代の臨床開発では 承認前の日本人での有効性・安全性に関する 情報集積は限られる 日本の医療環境へ如何に安全に浸透させるか？

40. 外国データが多く読み込まれた承認品目の市販後における安全対策外国データが多く読み込まれた承認品目の市販後における安全対策 • 　医療従事者、とくに臨床医は、これまで以上に 　　市販後調査への協力を！ 市販直後調査成功の鍵は、臨床現場（看護婦、病棟薬剤師、医師） が握っている • 　市販後臨床試験に外国臨床試験データを利用する　場合でも市販後調査で手抜きは禁物

41. 海外の効能・効果との整合性 • ブリッジングが架かると主張する場合は、外因性民族的要因は妨げにならない、すなわち医療習慣は同様との判断を下しているわけなので、 • 海外の効能・効果（２次選択薬としての位置付け、あるいは併用薬に関する制限など）を超える（と異なる）効能・効果にしたいとの主張はできないのではないか？

42. 海外データを用いた申請においてスムーズな審査を妨げる要因海外データを用いた申請においてスムーズな審査を妨げる要因 • 審査センターのコメント（とくにネガテイブなもの）を 正確に海外本社に伝達していない（？） • 内外の医療環境の相違を実感せずして、ブリッジングに 関する考察を実施（あるいは臨床開発を実施） • 社内医学専門家は海外より来訪することが多いが、 • 日本の医療現場（大病院から中小病院あるいは開業医）を 一度も見たことも無い方がほとんど全て • 　 日本語で作成された申請資料を見ても意味不明 • FDAやＥＭＥＡに提出された英文資料に目を通して、 • はじめて申請内容の理解ができたことを頻回に経験

43. Importance of Japanese Patients’ PK/PD Data Phase I Is it enough? Japan： US, EU： Healthy volunteer Healthy volunteer Patients It is useful! Scarce PK/PD data in Phase II & Phase III settings

44. 喘息患者におけるフルチカゾン吸入後の血中薬物動態は健常成人と異なる喘息患者におけるフルチカゾン吸入後の血中薬物動態は健常成人と異なる Lancet 356: 556-561, 2000