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上海市食品药品检验所

上海市食品药品检验所. 新技术在药品质量中的应用 杨永健 上海市食品药品检验所 2014/9/14. 内容. 吸入制剂质量标准中采用新技术 新型检测器 CAD 在药品质量控制中的应用. 吸入制剂分类. 气雾剂 溶液型 混悬型 喷雾剂 粉雾剂（粉吸入剂） 被动式（主要方式） 主动式 柔雾剂. 气雾剂. 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。

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  1. 上海市食品药品检验所 新技术在药品质量中的应用 杨永健 上海市食品药品检验所 2014/9/14

  2. 内容 吸入制剂质量标准中采用新技术 新型检测器CAD在药品质量控制中的应用

  3. 吸入制剂分类 气雾剂 溶液型 混悬型 喷雾剂 粉雾剂（粉吸入剂） 被动式（主要方式） 主动式 柔雾剂

  4. 气雾剂 气雾剂系指将含药溶液、乳状液或混悬液与适宜的抛射剂共同分装于具有特制阀门系统的耐压容器中，使用时借助抛射剂的压力将内容物成雾状喷出，吸入后发挥局部或全身治疗作用。 气雾剂一般由药物、辅料（propellants, cosolvents, diluents,antimicrobial preservatives, solubilising and stabilising agents）、耐压容器、定量阀门系统和喷射装置组成。 抛射剂（CFC→HFA）

  5. 喷雾剂 喷雾剂系指含药溶液、乳状液或混悬液置于特制的装置，使用时借助适当的雾化系统将内容物呈雾状释出，用于患者吸入的制剂。 喷雾剂一般由药物、辅料、容器、雾化装置等组成。 不含抛射剂 雾化（溶液、混悬液）

  6. 粉雾剂 粉雾剂系指将微粉化的药物或/和载体以单剂量或多剂量储库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至呼吸道或肺部的制剂。 目前上市的产品主要为被动式的。

  7. 吸入制剂介绍

  8. 气雾剂的特点 与其他制剂不同，气雾剂的临床效果与装置密切相关。 存在协同效应，正确使用需要培训 雾滴形成是一复杂的过程，粒径分布 瓶与瓶之间可能存在差异 装置的密闭性（加压）

  9. 气雾剂的质量控制 性状（外观、颜色） 鉴别（专属性，HPLC，手性） 微生物限度 水分 无水乙醇的含量（处方中使用无水乙醇为共溶剂） 装量 容器中药物的含量（含量测定） 杂质与降解产物

  10. 气雾剂的质量控制 剂量均匀性（瓶内、瓶间）、每吸主药含量、含量测定 雾滴粒径分布（空气动力学粒径） 显微镜观察 喷雾模式与喷雾形态 泄漏率 压力试验 阀门递送性能（喷射重量） 浸出物

  11. 剂量均匀性（每揿主药含量）的采样装置 所用滤膜的直径为2.5cm，使用时流速通常固定在28.3 (± 5%) L/min

  12. 气雾剂的质量控制指标说明 雾滴粒径分布（空气动力学粒径） 显微镜观察（通常不作为常规检测指标） 喷雾模式与喷雾形态（通常不作为常规检测指标） 泄漏率（时间长：72小时，取样多：12瓶） 压力试验（通常不作为常规检测指标） 阀门递送性能（喷射重量）：每揿主药含量

  13. 气雾剂的质量控制指标说明 浸出物：正在研究之中

  14. 粉雾剂（粉吸入剂）的特点 与其他制剂不同，粉雾剂的临床效果与装置密切相关。 不存在协同效应 雾粒形成是一复杂的过程，粒径分布 瓶与瓶之间可能存在差异 正确使用需要培训

  15. 气雾剂的质量控制 性状（外观、颜色） 鉴别（专属性，HPLC，手性） 微生物限度 水分 装量 容器中药物的含量（含量测定） 杂质与降解产物

  16. 气雾剂的质量控制 剂量均匀性（单剂量：同胶囊剂，多剂量：瓶内、瓶间）、每吸主药含量、含量测定 雾滴粒径分布（空气动力学粒径） 显微镜观察

  17. 每揿主药含量（粉吸入剂） 所用的滤膜直径更大（4.7cm），允许通过更高流速的气流，4L

  18. APSD Aerodynamic Particle Size Distribution 是吸入制剂体外评价的关键性指标 中国药典称为“雾滴（粒）分布”（但未收载下面介绍的三种方法）

  19. 粉吸入剂的释药原理

  20. APSD（中国药典称为“雾滴（粒）分布”）

  21. APSD测定方法 一、 Multi-Stage Liquid Impinger （ MSLI，多层液体冲击器法） 二、Anderson Cascade Impactor (ACI) 三、NGI (New Generation Impactor)（目前尚无采用此法的品种）

  22. ASPD测定方法 USP和EP收载上述三种方法 — USP <601> — EP (2.9.18)

  23. 粒子在呼吸道中的沉积机制 目前最常用的测定APSD的方式 — 冲击器测定的空气动力学粒径 — 冲击器测定的是活性成分 — 冲击器测定可整个剂量

  24. 级联冲击器的特点 目前最常用的测定APSD的方式 — 冲击器测定的空气动力学粒径 — 冲击器测定的是活性成分 — 冲击器测定可整个剂量

  25. 冲击器测定APSD的原理 惯性撞击（与直径大小相关） 每一层（级）有1个喷嘴或一系列的或小喷嘴 具有足够惯性的粒子与收集层撞击并被捕获 惯性小的粒子，随气流进入下一层 通常按照粒子从大到小的顺序叠放各层

  26. 冲击器测定的有关参数 细粒子剂量（Fine Particle Dose, FPD） 细粒子分数（Fine Particle Fraction, FPF） 空气动力学中位数直径（Mass Median Aerodynamic Diameter, MMAD） 几何标准偏差（Geometric Standard Deviation, GSD）

  27. MSLI USP：装置4 EP：装置C 第一个专门设计 用于吸入制剂的 冲击器

  28. MSLI装置的变化 由4层变为5层

  29. 药典收载的MSLI装置

  30. MSLI的特点 USP：可用于DPI EP：可用于MDI、DPI、雾化剂 30~100L/min 没有层间损失 没有粒子的反弹

  31. MSLI的截止直径

  32. MSLI的特点 在60L/min的流速下，各层的截止直径为： 第一层：13μm 第二层：6.8 μm 第三层：3.1 μm APSD 第四层：1.7 μm 第五层：< 1.7 μm

  33. 使用MSLI应考虑的问题 吸收溶剂的挥发性 建议采用内标

  34. ACI USP：装置1 EP：装置D 较MSLI应用多

  35. ACI 用于DPI 用于MDI

  36. ACI

  37. ACI的特点 USP：可用于MDI、 DPI EP：可用于MDI、DPI、雾化剂 有望成为药典协调后的方法 层间损失（须小于5%） 有粒子的反弹

  38. ACI的截止直径

  39. ACI使用时应注意的问题 DPI —需加预分离器，分离器中必须加水 —调节流速，使压力差为4kPa —使4L气体流过 —流速大于28.3L/min，要对装置进行相应改装

  40. ACI使用时应注意的问题 60L/min: —拆除0和7级，加装-0和-1 90L/min: —拆除0、6和7级，加装-0、-1和-2

  41. NGI 1997年吸入制剂的主要生产企业开始联合开发 2000年完成

  42. NGI

  43. NGI

  44. NGI USP：装置5（DPI）、6（MDI） EP：装置E 2005年被上述药典收载

  45. NGI的特点 由制药企业设计 满足或超过USP、EP的要求 粒径：0.24～11.7μm 可实现自动化

  46. 新型检测器CAD在质量标准中的应用 CAD的原理 应用实例 梯度补偿技术

  47. 电雾式检测器( charged aerosol detection，CAD) 高灵敏性 更一致的响应 宽动态范围 适用范围广 重现性好 操作简单

  48. CAD的工作原理

  49. CAD基本原理 – 仪器装置

  50. CAD基本原理 – CAD vs ELSD

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