קטכולמינים cathecolamines – DA , NE , epinephrine – כולם מסונתזים מחומצת אמינו טירוזין.

1. קטכולמינים cathecolamines – DA, NE, epinephrine – כולם מסונתזים מחומצת אמינו טירוזין. הקטכולמינים מופקים במספר מערכות מוחיות בעיקר בחלקו האחורי של המוח ששולחים כפתורים סופיים רבים למקומות רבים במוח.

2. סינתיזה של קטיכולמינים: • חלק מהנוירונים מסנתזים דופמין, לחלק יש אנזים שיוצר מהדופמין NE, וחלק אחר יוצר מה-NE אפיניפרין.

3. 1) סינתזה של קטיכולמינים: • טירוזין זה מוליקולת האב והיא מופקת מהמזון. ישנם אנזימים שמשתתפים בתהליך היצור: • Tyrosine hydroxylase • Decarboxylase שיוצר דופמין ו-co2. • Dopamine Beta-hydroxylase • methyl-transferase

4. יצור של הקטיכולמינים מבוקר ע"י אנזים מונואמין אוקסידאז – MAO (monoamine oxidase)

5. דופמין: (DA, dopamine) • 5 סוגי רצפטורים: D1, D2, D3, D4, D5 • הוא יוצר עכבה או הפעלה בהתאם לסוג הרצפטור הפוסט-סינפטיי. • הוא קשור ללמידה ולזיכרון, תנועה, קשב והתמכרויות. • במוח קיימות מספר מערכות של דופמין: • שלוש המערכות הכי חשובות נמצאות באזור של המוח התיכון. • המערכת הניגרו-סטריאטלית = מזו-סטריאטלית • 2) המערכת המסו-לימבית • 3) המערכת המסו-קורטיקלית

6. המערכת המיזולימבית מערכת זו מתחילה באזור הטגמנטום הגחוני (ventral tegmentum) והשלכותיה מגיעות דרך ה-MBF: אמיגדלה ספטום היפוקמפוס גרעין האקומבנס

7. המערכת המיזוקורטיקלית • המערכת הזאת יוצאת גם היא מאיזור הטגמנטום הגחוני, ושכפתוריהם הסופיים מצויים בקורטקס המוחי וההיפוקמפוס

8. ראיות מחקריות רבות מוכיחות שהמסילה המזולימבית ובייחוד הענף המזולימבי המסתיים בגרעין האקומבנס: • אחראית להשפעה המחזקת של אמפטמין, קוקאין, וסמים ממכרים אחרים. • מערכת זו של חיזוק גם מופעלת ב תגובה לחיזוקים טבעיים כגון אוכל ומין.

9. Cocaine:VTA, NA

10. טיפולים אשר מגרים את הרצפטורים הדופימנרגיים בגרעין האקומבנס מחזקים התנהגות. • לכן: • חיות יילחצו על דוושה הגורמת גרייה חשמלית של האקומבנס עצמו • חיות גם יילחצו על דוושה המפעילה הזרקות כמויות זעירות של דופמין או אמפטמין לאקומבנס

11. Self administration method: • שיטה בה בע"ח מחזק עצמו ומגביר את צריכת הסם עד לרמות גבוהות מאוד. • המערכת של החיזוק מופעלת: • מצבים של חיזוק חיובי (אוכל,מין) • שימוש בסמים

12. כשאדם מעשן קוקאין, הסם מגיע מאוד מהר למוח. הסם מגיע לכל המוח אך הוא פועל באיזור ספיציפי (ריכוז גבוה של רצפטורים(

13. cocaine • סם אשר מופק מעלי "coca" • מדכא תיאבון • מגביר אנרגיה וגורם לתחושות של שימחה • משתמשים בו לצרכי הרדמה בניתוחים עיניים ו- אף.

14. מה יותר מהיר הסנפה או עישון של קוקאין??? • בהסנפה: הקוקאין נע מנימי הדם אשר נמצאים באף ללב, ומשם לריאות (עובר חימצון). הדם המחומצן חוזר לריאות ומשם שוב "מפוזר" לכל הגוף כולל את המוח. • בעישון: הקוקאין עובר מהריאות ישר למוח • ולכן ככל שהסם מגיע מהר יותר למוח כך גם ההתמכרות היא יותר חזקה

15. הקוקאין נקשר למשאבה ומונע מהדופמין להישאב בחזרה לתא הפרה-סינפטי

16. הפעילות המוגברת של הדופמין באיזור הפוסטסינפטי גורמת לכך שיותר פולסים יוצאים נהגרעין האקומבנס ומפעילים את המסלול העצבי של החיזוק. • המשתמש בסם מרגיש שינויים במצבי הרוח ואופוריה. • ההשפעה של קוקאין היא קצרת טווח, וזה מעודד שימוש חוזר

17. מחקרים מראים שמדידה של כמויות הדופמין באזור של NAC גדלה: • 1) בעקבות מחזקים טבעיים כגון אוכל ומין • 2) בעקבות שימוש בסמים (ראה שקף בהמשך) • אנטגוניסט דופמינרגי מפריע לתכונות המחזקות של סם.

18. כמות הדופמין גדלה בNAC בזכרים בזמן "מפגש" מיני עם נקבה • כמות הדופמין גדלה בNAC לאחר ארוחה

19. מחקרי הדמייה (PET, positron emission tomography) מראים איך שימוש בקוקאין משפיע על פעילות המוח : RED: High level of glucose utilization YELLOW: less glucose utilization BLUE: very low level of glucose utilization

20. המוח של אדם שמשתמש בקוקאין לא משתמש בגלוקוז בצורה אפקטיבית ויעילה בהשוואה למוח של אדם שלא משתמש בסם. • ההפחתה ביכולת להשתמש בגלוקוזה גורמת להפרעות בתיפקוד המוח

21. מחקרים מראים שכאשר סם ממכר מפעיל את המערכת הדופמינרגית המזולימבית הוא מקנה "incentive salience"

22. incentive salience" : מתייחס לעובדה: הגירויים אשר כרוכים בנטילת הסם נעשים מרגשים ומעוררי מוטיבציה. אנשים אשר היו מכורים לסמים מביעים כמיהה לסמים כאשר פוגשים גירויים אשר מזכירים להם את הסם.

23. הפעלת המעגלים העצביים אשר מופקדים על חיזוק במשך זמן רב גורמת לשינויים אשר יוצרים תחושות לא נעימות כשהאדם מתנזר מהסם. ולכן זיכרונות מתקופת "ההתמכרות" מלווים בריגוש חיובי. כמיהה לסם

24. ראיות ממחקרים בבני אדם מראות שצריכה ממושכת של סמים גורמת לשינויים ארוכי טווח במוח. • במחקר אחד נעשו מדידות PET במוחותיהם של אנשים שצרכו בעבר קוקאין לעומת אנשים אשר לא התנסו בסם. • הציגו בפני הנבדקים גירויים נייטרלים לעומת גירויים שמזכירים את לקיחת הקוקאין וסרט של אדם אשר מצניף את הסם

25. תוצאות נ-PET הראו: • גירויים אשר מזכירים את הסם גרמו לפעילות מוגברת בקורטקס ובאמיגדלה במוח של מכורים לשעבר.

26. OPIATES: Morphine and Heroin

27. אופיטים מפעילים גם הם את מע' החיזוק: • VTA, nucleus accumbens, caudate nucleus and thalamus

28. ההשפעה של האופיטים מערבת 3 נוירונים: • הנוירון הדופמינרגי הפרה-סינפטי • נוירון גאבא • נוירון פוסטסינפטי דופמינרגי

29. במצב נורמלי: • הנוירונים הגאבארגיים מעכבים את הנוירונים הדופמינרגיים של VTA • האופיטים: משפיעים על הדופמין ע"י חסימת גאבא • האופיטים מגבירים את הפעילות של דופמין

30. עדויות שאופיטים פועלים על מערכת החיזוק: לזיה דופמינרגית של NA או VTA מבטלת את האפקט המחזק של אופיטים

31. מתן אופיטים בתוך ה-VTA • גורמת לעלייה בשיחרור הדופמין ומגבירה את "המתן העצמי"

32. How Do Drugs of Abuse Rewire the Motivational Circuitry אחת ההשערות היום היא: תהליך התמכרות לסמים הינו תהליך של למידה ברמה התאית. התחזקות של קשרים בין נוירונים במרכז המוחי של חיזוק

33. Cdk5 GluR2 Others? Dynorphin Others? Drugs and Gene Transcription Altered neuronal function DA receptor activation PKA activation ? Upregulation of FosB Complex with Jun Nucleus Altered gene expression

34. אגוניסטים ואנטגוניסטים גלוטמטרגיים משפיעים במודלים בבעלי חיים על התמכרות לסמים. • שינויים ביצירת חלבונים (גם בהתמכרות וגם בעקבות פלסטיות סינפטית) • סמים משפיעים על LTP ו-LTD

35. גלוטמט: נוירוטרנסמיטור אקסיטטורי מרכזי במערכת העצבים שני סוגים של רצפטורים לגלוטמט: AMPA NMDA GLUTAMATE

36. Long-term potentiation (LTP)

37. LTPlong-term potentiation)) • החוק של HEBB: (1949): חוקר מקנדה שהציע כלל העשוי להסביר איך נוירונים משתנים בעקבות התנסות באופן הגורר גם שינוי בהתנהגות.

38. Hebb טען שזיכרון או זכירה מתבטאים במוח בצורה של שינוי משקלים בין תאים אשר משתתפים בתהליך של למידה. שינוי כזה יכול להיות בשני כיוונים: 1) העצמה או חיזוק של קשר 2) החלשה של הקשר

39. חוק של הב: סינפסה שמופעלת שוב ושוב בזמן שגם הנוירון הפוסטסינפטי פועל נעשית חזקה. החוזק הזה חל ברמה המבנית ובהרכב הכימי של הסינפסה.

40. למידה והשתנות סינפטית ההנחה הרווחת היום במדעי המוח היא שלמידה כרוכה בהשתנות בעוצמת הקשר בין הסינפסות שמשתתפות בתהליך הלמידה. השינויים האלה כוללים שינויים מבניים (מורפולוגיים) שינויים ביוכימיים שינויים אלקטרופיזיולוגיים

41. איך למידה רגילה משפיעה על המוח?? עדויות מניסויים שבדקו את השפעותיה של סביבה מועשרת ((enriched environment לעומת סביבה דלה. הם גידלו חיות בסביבה שבה יכלו ללמוד דברים רבים והשוו את מוחותיהם עם מוחות של חולדות שהיו בסביבה דלה.

42. ממצאים: • לחולדות בסביבה המועשרת היה קורטקס עבה יותר, אספקת דם טובה יותר, תאיה גליה רבים יותר, תכולה יותר גבוהה של חלבונים. • סוגים אחרים של למידה מבוקרת נמצאו גם הם כגורמים לשינויים האלה. למידה אכן משרה שינויים מבניים ואחרים במוח.

43. חזרה ל-LTP • LTP זוהי תופעה שהתגלתה בשנת 1973 ע"י BLISS & LOMO. והיא מצביעה על דרך אחת לפחות שבה חוק הב יכול לפעול. • התופעה התגלתה לראשונה בהיפוקמפוס: גרייה חשמלית של מסלולים עצביים עשויה לגרום לשינויים ארוכי טווח.

44. נמצא שגרייה חזקה של האקסונים ההולכים מה-PP ל DG שבהיפוקמפוס מגדילה את עוצמת ה-PSP וגורמת לתאים הפוסטסינפטיים להגיב גם לגירויים עתידיים בעוצמה גדולה יותר.

45. איך עושים LTP??? • שתי אלקטרודות: מגרה ורושמת: את האלקטרודה המגרה מכניסים ל- PP ואת האלקטרודה הרושמת מכניסים לתוך ה-DG. איך יודעים?? נעזרים באטלס ובמכשיר סטיריוטאקטי.

46. מתחילים בהעברת גירוי חשמלי ל-PP דרך האלקטרודה המגרה ורושמים את סך העירור הפוסטסינפטי שנרשם ממדידה חוץ תאית (פוטנציאל שדה). הגודל של פוטנציאל השדה מציין את עוצמת הקשרים הסינפטיים הקיימים.

47. בכדי ליצור LTP: מגרים את הPP בתבנית גירוי מיוחדת (תדירות גבוהה המועברת במס' שניות). לאחר העברת תבנית הגירוי בתדירות גבוהה מעבירים גירויים רגילים ורואים שהתגובה היא חזקה ממה שהייתה לפני העברת תבנית הגירוי המיוחדת.

48. מה זה אומר בעצם?????? • ניתן לתאר את זה כאילו יצרנו זיכרון ברמה התאית. התא עבר חוויה מסויימת של גירוי והוא עדיין זוכר ומגיב לה.

49. חשיבות של LTP: • נוצר באזורים שקשורים ללמידה (היפוקמפוס, אמיגדלה, קורטקס פרה-פרונטלי) IN VIVO AND IN VITRO • ארוך טווח • ספציפי לאזורים שבהם ניתן הגירוי 4) לפי חוק הב, הוא מחייב פעילות פרה- ופוסט-סינפטית בו זמנית.

50. דימיון ללמידה: למידה מאופיינת ב-3 שלבים: 1) לפני למידה :pre-learning 2) זמן למידה: Experience 3) לאחר למידה: post learning