Raffaele Pezzilli Dipartimento di Medicina Interna Ospedale Sant’Orsola-Malpighi Bologna

1. Antibioticoterapia nellaPancreatite Acuta Necrotico-Emorragica Raffaele Pezzilli Dipartimento di Medicina Interna Ospedale Sant’Orsola-Malpighi Bologna

2. Significato Clinico della Necrosi Infetta in Corso di Pancreatite Acuta Severa • Aumenta la morbilità • Raddoppia il tasso di mortalità

3. Obiettivi Clinici • Prevenzione della infezione della necrosi • Diagnosi precoce della necrosi infetta • Trattamento mirato della necrosi infetta

4. Trattamento Antibiotico Precoce • Farmaci attivi contro la flora patogena • Farmaci in grado di penetrare nel tessuto pancreatico • Farmaci testati e dimostratisi efficaci in studi clinici prospettici

5. Microorganismi Isolati dalla Necrosi Pancreatica • Gram-negativi aerobi 84.5% (E. coli, Enterobacter SP, Pseudomonas SP, Proteus SP) • Gram-positivi aerobi 21.0% (Streptococcus F, Staphylococcus aureus) • Gram-negativi anaerobi 9.1% (Bacterioides SP, Fusobacterium SP) • Gram-positivi anaerobi 4.5% (Clostridium, Peptostreptoccus) • Altri 6.0% (Mycobacterium tubercolosis, Candida albicans) • Beger, Gastroenterology 1986 • Pederzoli P, Surg Gynecol Obstet 1993

6. Poor penetration Varying degrees Good penetration Aminoglycosides Cefoxitin Clindamycin Ampicillin Ceftazidime Fluoroquinolone Cephalosporins Chloramphenicol Imipenem Moxalactam Clotrimoxazole Metronidazole Tetracyclines Streptomycin Mezlocillin Antibiotics Penetration into Pancreatic Tissue

7. Author Patients Treatment Infection rate (%) Control Case Mortality (%) Control Case Pederzoli 74 Imipenem 30 12 12 7 Luiten 102 Selective digestivedecontaminations+i.v. cefotaxime 38 18 35 22 Sainio 60 Cefuroxime 40 30 23 3 Delcenserie 23 Ceftazidime, amikacine, metronidazole 58 0 25 9 Schwarz 26 Ofloxacin, metronidazole 53 61 15 0 Bassi 60 Pefloxacin versus Imipenem 34 10 24 10 Clinical Trials

8. Pancreatic infection Pederzoli Sainio Schwarz POOLED Sepsis Pederzoli Sainio Schwarz POOLED Mortality Pederzoli Sainio Schwarz POOLED -60 -40 -20 0 20 40 60 Absolute Risk Reduction±95%CI Meta-analysis of Randomized Control Trials Sharma & Howden, Pancreas 2001

9. Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial • Ciprofloxacin (400mg x 2/day)+Metronodazole (500mg x 2/day) (AB) vs. Placebo (P) • Switch to “Open” treatment: infection, sepsis and MOF • 114 pts with CRP >150mg/L and/or necrosis at CT; 58 with AB and 56 with P • Pancreatic necrosis 41/58 (AB) and 35/56 (P) Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

10. Staphylococcus epidermidis Enterococci Staphylococcus aureus Escherichia coli Enterobacter Lactobacillus spp. Candida albicans Candida glabrata/tropicalis Placebo 3 1 1 3 0 1 0 1 Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial Microbiological Findings in Infected Necrosis Cip/Met 2 1 1 3 1 0 1 0 Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

11. Prophylactic Antibiotic Treatment in Patients with Predicted Severe Pancreatitis: A Placebo Controlled Double Blind Trial • 12% of AB patients developed infected necrosis vs 9% in P (p=0.585)(aspected: 40% vs. 20%) • 5% mortality rate in AB patients vs 7% in P (n.s.) • In 76 patients with NP no differences (also in pts with > 30% [24 only!]) • CROSS OVER RATE: 28% of the AB patients require switch open treatment vs 46% of P patients (p<0.05) Isenman R. et al. Gastroenterology 2004;126:997-1004

12. Discussion on prophylactic antibiotic treatment in patients with predicted severe pancreatitis: a placebo controlled double blind trial • La necrosi è stata confermata solo in 76/114 pazienti • La necrosi è stata valutata con criteri TAC solo in 58 pazienti (criterio predittivo di necrosi PCR>150) • 5 isolamenti di germi contaminanti cutanei • Non è stato riportato quando si verifica la complicanza infezione e come viene determinata (FNA o chirurgia) • Il 28% dei AB e il 46% dei P ha ricevuto un open treatment • Il solo risultato significativo è la frequenza di pazienti che sono stati allocati dal gruppo Placebo all’ open treatment • I risultati suggeriscono non solo la necessità ma la inevitabilità di un trattamento antibiotico precoce nella pancreatite acuta grave Bassi C & Falconi M. Gastroenterology 2004

13. Antibiotic Prophylaxis in Acute Necrotizing Pancreatitis: Yes or No? • Perché sono stati utilizzati i fluorochinolonici? • Quanti pazienti hanno ricevuto una nutrizione enterale? Pezzilli R. JOP. J Pancreas (Online) 2004

14. Antibiotic Prophylaxis in Acute Pancreatitis • Antibiotic prophylaxis reduces: • Sepsis • Mortality • However, there are: • Resistant strains • Nosocomial infections • Fungal infection

15. Fungal Infection • Robbins EG, et al. Pancreatic fungal infections: a case report and review of the literature. Pancreas 1996;12:308-312 • Tsiotos GG, et al. Management of necrotizing pancreatitis by repeated operative necrosectomy using a zipper technique. Am J Surg 1998;175:91-98 • Grewe M, et al. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188:408-414 • Monkemuller KE, et al. Stenotrophomonas (Xanthomonas) Maltophilia infection in necrotizing pancreatitis. Int J Pancreatol 1999;25:59-63 • Buchler MW, et al. Acute necrotizing pancreatitis: treatment strategy according to the status of infection. Ann Surg 2000;232:619-626

16. Mortalità per Candida nella Pancreatite Acuta Grave P=0.0001 Gotzinger P. et al. Shock 2000

17. Profilassi Antifungina con Basse Dosi di Fluconazolo • Grewe M, Tsiotos GG, Luque de-Leon E, Sarr MG. Fungal infection in acute necrotizing pancreatitis. J Am Coll Surg 1999;188:408-414 • Eggimann P, Francioli P, Bille J, et al. Fluconazole prophylaxis prevents intra-abdominal candidiasis in high risk surgical patients. Crit Care Med 1999;27:1066-1072 • Shrikhande S, Friess H, Isseneger C, et al. Fluconazole penetration into the pancreas. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:2569-2571

18. Fungal Infections inPatients with Severe Acute Pancreatitis and the Use of Prophylactic Therapy • 46 patients with severe acute pancreatitis and infected pancreatic necrosis • 7 (37%) developed fungal infection • No differences in mortality between pts with and without fungal infection • Early antifungal therapy (prophylactic or preemptive antifungal therapy) was administered to 18 patients, and only 3 of them developed fungal infection De Waele JJ, et al. Clin Infect Dis 2003

19. Associazione Italiana per lo Studio del Pancreas Sponsor: Progetto Informatizzato sulla Pancreatite Acuta • I Fase: Settembre 1996-Giugno 2000 (37 centri) • II Fase: Dicembre 2001-Novembre 2003 (57 centri)

20. Prospective Multicentre Survey on Acute Pancreatitis in Italy (ProInf-AISP): Results on 1005 Patients G. Cavallini, L. Frulloni, C. Bassi, A. Gabbrielli,L. Castoldi, G. Costamagna, P. De Rai, V. Di Carlo,M. Falconi, R. Pezzilli, G. Uomo on behalf of the ProInf-AISP Study Group. Dig Liv Dis, 2004: 36 205–211 1 Prospective Multicentre Survey on Acute Pancreatitis in Italy (ProInf-AISP) G. Cavallini, L. Castoldi, P. De Rai, V. Di Carlo,L. Frulloni, A. Gabbrielli, R. Pezzilli, G. Uomoon behalf of the ProInf-AISP Study Group 2 Scientific Boards

21. Caratteristiche dei Due Studi • I Fase: Valutare gli aspetti demografici, clinici, diagnostici e terapeutici della pancreatite acuta in Italia • II Fase: Valutare l’approccio terapeutico, il ruolo dell’infezione e gli aspetti nutrizionali della pancreatite acuta

22. Pazienti

23. Fase 1 Gravità (N=1005)

24. Fase 2 Antibioticoterapia nellaPancreatite Acuta Necrotico-Emorragica Antibiotici Frequenza di Utilizzo (68.3%) (PA Grave N=167; PA Lieve N=1006)

25. Fase 2 Antibioticoterapia nellaPancreatite Acuta Necrotico-Emorragica

26. Antibioticoterapia nellaPancreatite Acuta Necrotico-Emorragica "La Sapienza è figliola della sperienza“ Leonardo da Vinci