Ipoglicemia

1. Il ruolo del pediatra nella gestione dei problemi endocrini in età evolutiva Ipoglicemia prof. Franco Cerutti Gerdi Tuli S.C.D.U. Endocrinologia Diabetologia Centro Malattie Metaboliche Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza Università di Torino Ospedale Infantile Regina Margherita, Torino

2. Che cosa è l’ipoglicemia? Una malattia/ sindrome Un’anormalità biochimica-metabolica Un sintomo

3. Ipoglicemia • Definizione: situazione clinica caratterizzata da (triade di Whipple): • bassi livelli di glucosio plasmatico * • sintomi conseguenti • Risposta adeguata alla somministrazione di glucosio • Nel prematuro (SGA) < 25 mg/dL • Nel nato AGA (prime 72 h) < 35 mg/dL • Nelle età successive < 40 mg/dL • Nel bambino con diabete < a 70- 60 mg/dL • Frequenza • 24,7/1000 nati a termine da gravidanza singola con PN >2500 gr • 2,4/100 nati alla 37° settimana di gestazione • 0,7/100 nati tra la 38°-40°settimana di gestazione • 1,6-1,7/100 nati oltre la 40° settimana • 0,0343/100 bambni di età superiore a 6 mesi • 2-3/1000 ricoveri nel periodo post-natale • 6,5/100.000 visite presso reparti di pediatria • 0,2/bambino con T1DM/anno

4. Il mantenimento della glicemia entro i limiti della norma è • garantito dall’equilibrio tra: • apporto esogeno di substrati energetici • utilizzo dei substrati energetici da parte dell’organismo • integrità delle vie metaboliche endogene.

5. Metabolismo energetico Ruolo metabolico del glucosio : 1) biosintesi 2) substrato energetico fondamentale 1 mole di glucosio Glucosio Piruvato Krebs Catena respiratoria  fosforilazione ossidativa 38 moli di ATP

7. Metabolismo energetico Substrati energetici: glucosio acidi grassi corpi chetonici a) prevalentemente glicolitici : SNC (+chetoni) b) esclusivamente glicolitici: eritrociti globuli bianchi midollo osseo pelle retina mucosa intestinale midollare surrene tessuti c) met. energetico “misto” (glucosio+acidi grassi): cuore muscolo fegato corteccia surrene

8. Glicemia e sistema nervoso • Il sistema nervoso è il maggiore consumatore di glucosio dal quale è strettamente dipendente per la sua funzione a causa di: • limitata possibilità di sintesi e deposito di glucosio • ridotto utilizzo di substrati energetici alternativi • brusca caduta della velocità di trasporto attraverso la BEE per valori di poco inferiori alla norma

9. Ipoglicemia e modificazioni strutturali cerebrali La storia di ipoglicemie gravi si associa a riduzione del volume della sostanza grigia nell’emisfero temporale superiore sinistro. La prolungata esposizione alla iperglicemia si associa a riduzione del volume della sostanza grigia nel cuneo e precuneo destro, della sostanza bianca nella regione parietale posteriore destra e ad aumento del volume della sostanza grigia nella regione prefrontale destra. L’ipoglicemia e l’iperglicemia causano modificazioni peculiari della struttura cerebrale. Perantie DC, Diabetes Care 2007

10. Omeostasi glicemica • alimentazione • produzione endogena di glucosio consumo tissutale Produzione endogena (epatica) di glucosio : Neonato, lattante = 5-7 mg/kg/min Adulto = 2-3 mg/kg/min Variazione massa cerebrale massa muscolare corretta produzione endogena di glucosio: a) quattro sistemi metabolici: 1) glicogenolisi epatica 2) gluconeogenesi epatica 3) lipolisi tessuto adiposo 4) chetogenesi epatica Integrità b) controllo ormonale sui sistemi metabolici c) epatica globale

11. Controllo ormonale della produzione endogena di glucosio

12. Valori soglia di attivazione della risposta adattativa alla ipoglicemia nell’adulto Glicemia <80 mg/dl riduzione della secrezione insulinica Glicemia 65-70mg/dl attivazione della risposta controinsulare Glicemia 55-60mg/dl comparsa di sintomi adrenergici e di neuroglicopenia

13. Nel neonato: Tremori Letargia Difficoltà di suzione Irritabilità Tachipnea/apnea bradicardia Ipotonia Pianto flebile Convuslioni Ipotermia Coma/ morte improvvisa Nel bambino: Fame Ansietà Palpitazioni Dolore addominale Debolezza Vomito Cefalea Vertigini Modificazioni comportamentali Letargia Tachicardia In età pediatrica la risposta adattativa all’ipoglicemiaè meno codificabile e i sintomi variano…

14. Nosologia delle ipoglicemie a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3) . fosforilasi epatica (GSD 6) . fosforilasi chinasi (GSD 9) . glicogeno-sintetasi (GSD 0) b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a) . glucosio-6-fosfatasi translocasi . fruttosio-1,6-difosfatasi . piruvato carbossilasi c) difetti -ox-acidi grassi d) difetti di chetogenesi malattie ereditarie del metabolismo • panipopitutarismo • difetto isolato di GH • difetto di cortisolo da patologia surrenalica • iperinsulinismo • Difetto di glucagone • Difetto di adrenalina endocrinopatie • malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia • cause tossiche • cause infettive epatopatie

15. Ipoglicemia • Approccio fisiopatologico all’ipoglicemia: • 1) Cause metaboliche : enzimopatia ereditaria ? • 2) Cause endocrinologiche: difetto o eccesso risposta ormonale ? • Cause epatiche: insufficienza epatocellulare ? • Ipoglicemia “idiopatica” o chetosica o reattiva a digiuno?

16. Criteri orientativi nelle ipoglicemie a) familiarità per patologie metaboliche e/o neurologiche spesso non ben definite , natimortalità dndd b) orario di insorgenza dell’ipoglicemia e sua eventuale ciclicità c) fattori concomitanti o scatenanti Anamnesi familiare e personale • facies peculiare, macroglossia • stato di nutrizione – pannicolo adiposo • epatomnegalia? • genitali Esame obbiettivo

17. Quali esami di primo livello in caso di ipoglicemia? glicemia, EGA, emocromo, AST/ALT glicemia, EGA, elettroliti, urine glicemia, elettroliti, urine, insulinemia

18. Quale tra questi esami è più utile nella diagnosi differenziale di ipoglicemia? Esame urine per chetonuria EGA Elettroliti

19. Caso 1: C.C. 9 aa. (1) • 2°genita, nata pretermine da genitori non consanguinei PN 2030 gr – LM per 3 mesi • A.F. madre con bassa statura costituzionale, e forte miopia padre “nervoso” • A.P.R. : in epoca neonatale ipoglicemia transitoria. Dai primi anni di vita ritardo mentale lieve • 9 aa: ricovero presso ns reparto per possibile episodio di ipoglicemia 7 giorni prima in occasione di soggiorno in colonia marina. Eseguiti glicemia e insulinemia a digiuno + dosaggio glucagone, GH, cortisolo nella norma. • Diagnosi. Possibile ipoglicemia reattiva dndd

20. Caso 1: C.C. 9 aa. (2) • 11 mesi dopo: ricovero presso il nostro ospedale per episodio di convulsione al mattino. • All’ingresso in P.S.: • Glicemia 24 mg/dl. • Esame urine nella norma – Enzimi epatici nella norma • EGA nella norma • Elettroliti • EO non dati patologici salvo ritardo mentale modesto • TERAPIA: inizia infusione e.v. glucosio 5% e poi al 10%

21. Quale tipo di ipoglicemia? Endocrinopatia? Da causa metabolica? “Idiopatica” o chetosica o reattiva a digiuno?

22. Caso 1: C.C. 9 aa. (3) • Esami di 2° livello • -Emocromo, funzionalità renale nella norma • hGH basale : 3,5 (v.n. <4,5) • Cortisolo: 16,0 (v.n. 6-30) • -ammoniemia nella norma • aminoacidemia lieve aumento di valina, arginina, isoleucina • Insulinemia e C-peptide in concomitanza di ipoglicemia • (33 mg/dL): 72 microU/ml e 5,8 ng(valori normali: <15 - 0.66-4.2) • Rapporto G/I = 0,45 (valore di cut-off >2,6)

23. Le ipoglicemie endocrine • panipopitutarismo • difetto isolato di GH ipotalamo - ipofisarie c) difetto di cortisolo surrenaliche pancreatiche d) iperinsulinismo

24. Le ipoglicemie endocrine Cause ipotalamo-ipofisarie panipopituitarismo difetto isolato di GH • ipoglicemia: • deficit combinato GH + ACTH (cortisolo) • sindrome ipoglicemica neonatale severa • sindrome neonatale complessa: • ittero colestatico • ipoglicemia • micropene • criptorchidismo • sindrome tardiva: • pallore cutaneo • capelli sottili, facies peculiare • ritardo di crescita • ipoglicemie recidivanti • ipoglicemia: . difetto di lipolisi • . ipochetotica ? • non sindrome ipoglicemica • neonatale • nel bambino la sindrome • ipoglicemica può precedere • l’arresto di crescita • ipoglicemia a cronologia “fissa” • (digiuno prolungato: 12-15 ore)

25. Le ipoglicemie endocrine Cause surrenaliche  deficit cortisolo a) Iperplasia surrenalica congenita (CAH, SAG) - 95 % = difetto di 21-idrossilasi - screening neonatale : frequenza 1:15.000 - forma classica neonatale: disidratazione iposodiemia, iperkaliemia ipoglicemia ambiguità genitali - forma “late-onset”: ^ pubarca prematuro, virilizzazione ^ ipoglicemia isolata, chetotica, cronologia “fissa” (12-14 ore di digiuno) Colesterolo Pregnenolone Progesterone 17OHProg androgeni DOC cortexolone Corticosterone cortisolo aldosterone 21-idrossilasi b) Cause di insufficienza surrenalica: ipoplasia, emorragia, Addison (patologia autoimmune)

26. Caso 1: C.C. 9 aa. (4 Evoluzione) • Nei gg. seguenti: • Impossibilità di evitare ipoglicemia se non con infusione continua di glucosio e.v. alla dose di 20-25 mg/Kg/min • In occasione di ipoglicemia test al glucagonecon variazione della glicemia basale da 41 mg/dL a 80 mg% dopo 10 minuti (risposta normale) • Ecografia e RMN addome non significative • Dosaggio acilcarnitine nella norma

28. Nosologia delle ipoglicemie a) difetti di glicogenolisi : . amilo-1,6-glucosidasi (GSD 3) . fosforilasi epatica (GSD 6) . fosforilasi chinasi (GSD 9) . glicogeno-sintetasi (GSD 0) b) difetti di gluconeogenesi: . glucosio-6-fosfatasi (GSD1a) . glucosio-6-fosfatasi translocasi . fruttosio-1,6-difosfatasi . piruvato carbossilasi c) difetti -ox-acidi grassi d) difetti di chetogenesi malattie ereditarie del metabolismo • panipopitutarismo • difetto isolato di GH • difetto di cortisolo da patologia surrenalica • iperinsulinismo • Difetto di glucagone • Difetto di adrenalina endocrinopatie • malattie metaboliche: tirosinemia, galattosemia, fruttosemia • cause tossiche • cause infettive epatopatie

29. Le ipoglicemie endocrine Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (1) Fisiologia della secrezione di insulina dalla -cellula pancreatica

30. Le ipoglicemie endocrine Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (2) Nosologia dell’iperinsulinismo 1) Figlio di madre diabetica 2) Iperinsulinismo transitorio a) neonato SGA b) distress respiratorio c) eritroblastosi neonatale d) S. Beckwith-Wiedemann e) iatrogeno (emotrasfusione) 3) Iperinsulinismo congenito a) mutazioni SUR1/Kir (11p) - recessive * - dominante - forma sporadica/focale (disomia paterna) b) mutazioni GK (dominanti): aumento attività enzima c) mutazioni GDH (dominanti): aumento attività enzima (con iperammoniemia) d) altre forme * Frequenza: 1/50.000 nati vivi più elevata tra arabi sauditi e ashkenazi

31. Le ipoglicemie endocrine Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (3) Fisiopatologia dell’aumentata secrezione di insulina • 1) Inibizione della produzione endogena di glucosio • (glicogenolisi, gluconeogenesi, lipolisi, chetogenesi) • Aumenta il deposito delle riserve energetiche • + glicogenosintesi epatica, • + lipogenesi t. adiposo • Aumenta l’utilizzo intracellulare del glucosio • + glicolisi • ipochetotica (e ipolipemica) • risposta “drammatica” al glucagone • fabbisogno di glucosio >10 mg/kg/min (fino a 15-20) • cronologia “anarchica” ipoglicemia

32. Dominanti Mut. attivante gene GDH* Mut. missenso esone 10 con iperattività gene GCK Clinica: PN normale Esordio oltre il periodo neonatale Ipoglicemia non sempre grave *associata a iperNH3 Buona risposta a DZS Recessive Mut. inattivante gene SUR1 Mut. inattivante gene Kir 6.2 Clinica: PN elevato Esordio spesso neonatale Ipoglicemia grave Scarsa risposta a DZS CH forme dominanti e recessive diffuse

33. Forma focale (adenoma) Dovuta a perdita specifica della regione 11p15 materna e mutazione costituzionale di un allele derivato dal padre dei geni che codificano per SUR1 – kir 6.2 L’iperplasia adenomatosa è attribuita al fatto che nella regione 11p15.5 deleta sono presenti anche geni (H19, P57k1P2 e KVLQT) coinvolti nella soppressione di tumore e nella regolazione della proliferazione cellulare. Clinica: PN normale Esordio oltre il primo anno di vita Ipoglicemia spesso grave Scarsa risposta a DZS. Risoluzione con intervento chirurgico mirato

34. Caso 1: C.C. 9 aa. (5 Evoluzione) • Nei gg. seguenti: • Tentativo di somministrazione di diazossido (Proglicem) alla dose di 20 mg/Kg senza successo • Intervento chirurgico di asportazione di 90% pancreas e dimostrazione di adenoma pancreatico localizzato nella testa del pancreas.

35. Le ipoglicemie endocrine Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (3) Iperinsulinismo congenito: criteri classificativi risposta alla terapia medica età di esordio forma anatomica • Neonatale non diazossido-responsivo • 1-12 mesi diazossido-responsivo (80%) • Dopo l’anno 40 % forme “focali” 60 % forme “diffuse” forma localizzata, adenoma

36. Le ipoglicemie endocrine Cause pancreatiche: IPERINSULINISMO (4) Approccio diagnostico-terapeutico all’iperinsulinismo Diagnosi clinica di iperinsulinismo Iperinsulinismo da alterazione di GDH dosaggio ammoniemia normale Iperinsulinismo “classico” (escludere forme transitorie) neonato: a) assicurare apporto di glucosio enterale/parenterale di 10-20 mg/kg/min b) glucagone ev continua (1-2 mg/die) c) tentativo con diazossido (somatostatina, Ca-antag) d) cateterismo transepatico peripancreatico con dosaggi seriati di glicemia/insulina/peptide C e) studio bioptico pancreatico perioperatorio lattante: a) iniziare subito diazossido b) nelle forme non-responsive: cateterismo/chirurgia

37. Terapia farmacologica del CH Una volta stabilizzato il bambino (glicemia 60 mg) mediante infusione di glucosio e.v. (che può arrivare a 20-30 mg/Kg/min), i farmaci che possono essere usati sono: • Diazossido 5-15 mg/Kg/die in 3 dosi (necessari 4-5 gg per effetto clinico) • Glucagone 2-10 mcg/Kg/h ev o 0,2mg/Kg ev (im, sc) a bolo sino a max 1 mg/dose • Octreotide 5-50 mcg/Kg/die in 4-6 dosi o in infusione continua sc o, in caso di somministrazione continua sc di glucagone, per iniezione intermittente • Nifedipina 0,25-0,7 mg/Kg/die in 3 dosi. Reale efficacia??? • Associazione di 1, 2, 3 proposta nel tentativo di evitare l’opzione chirurgica

38. Terapia farmacologica: effetti collaterali • Diazossido: iperticosi alle sopraciglia, tronco e volto (comune), ipertrofia gengivale (frequente), possibile danno renale o epatico (raro) • Glucagone: disturbi digestivi, nausea • Octreotide: blocco della crescita staturale, nausea

39. Outcome dei pazienti • La pancreatectomi asubtotale porta inevitabilmente a diabete insulino-trattato nel corso di 10-15 anni • La frequenza di sequele neurocomportamentali è stimata tra 14-44% nelle diverse casistiche • La terapia farmacologica conservativa è associata a vari disturbi neurocomportamentali che sembrerebbero risolversi verso i 4-5 anni; comunque il 29% ha disturbi di apprendimento. • Le sequele neurocomportamentali sono soltanto dovute al ricorrere di ipoglicemie in età prescolare???

40. Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (1) • 2°genito, nato a termine da genitori non consanguinei PN 3350 gr – LM per 6 mesi • A.F. negativa, salvo alcuni episodi di astenia nel fratello maggiore • Accrescimento normale. Stancabilità nel gioco. • A 5aa ricovero per episodio di astenia in corso di FAV con riscontro di chetonuria +++ e glicemia di 45 mg/dL.. Somministrazione di glucosata 5% e.v., iperglicemia e glicosuria per alcune ore. • Positività modesta per I.C.A., HbA1c normale e dosaggio insulinemia a digiuno nella norma.

41. Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (2) • Seguito per 18 mesi come soggetto a rischio per T1DM • Età 6½ anni: ricovero per episodio di lipotimia dopo partita di calcio, all’arrivo in P.S.: • Glicemia 41 mg/dL e Chetonuria+++ • E.O.: Condizioni generali buone , pannicolo adiposo scarso, non segni di disidratazione. Forte astenia AC e AR indenni. Addome trattabile non dolente. OI in limiti. SNC indenne. • Inizia infusione di glucosata 5% con ripresa del tono ma iperglicemia per 2-3 ore, seguita da euglicemia persistente senza alcuna terapia.

42. Caso 2: O.Z.G.M. Maschio 7 aa. (3) • Nei giorni seguenti glicemia nella norma prima e dopo i pasti. • A causa dell’iperglicemia dopo infusione di glucosio si decide di eseguire OGTT dopo digiuno di 12 ore: il bambino la sera si alimenta poco • Il mattino seguente: glicemia 51 mg/dL, chetonuria ++, chetonemia 2 mmol. • Esegue in urgenza: EGA, elettroliti, AST/ALT, ammoniemia, hGH, cortisolemia, ACTH tutti nella norma • Si esegue anche OGTT con glicemia a 60’ e a 120’ di 110 e 98 mg/dL e insulinemia 12 (basale) e 30 e 27.

43. Quale tipo di ipoglicemia? Da causa metabolica? Epatopatia? “Idiopatica” o chetosica o reattiva (a digiuno)?

44. Caso 2: O.Z.G.M. (4 Evoluzione) • Ipotesi più probabile: Ipoglicemia chetosica o “reattiva” • Consigliati pasti frazionati e assunzione di farina di amido crudo alla sera • Non più osservate ipoglicemie, ma… e la iperglicemia dopo l’infusione di glucosio e.v.???? • La diagnosi probabile più corretta è: GLICOGENOSI tipo 0 da deficit di glicogenosintasi • (J Pediatr 2002;140:781-3)

45. I messaggi conclusivi: L’ipoglicemia è un’anomalia biochimica-metabolica che può sottendere diverse patologie anche gravi. La sua frequenza e gravità diminuisce con l’età Il Pediatra di fronte a sintomi suggestivi dovrebbe documentare l’ipoglicemia e orientare la diagnosi in base a storia anamnestica esame obbiettivo (epatomegalia, macroglossia, micropene) chetonuria/chetonemia (sì/no?).

47. I messaggi conclusivi: A fronte di una diagnosi circostanziata di ipoglicemia: La gestione della ipoglicemia da causa metabolica, endocrina o epatologica richiede una collaborazione paritaria per l’impostazione e monitoraggio terapeutico L’ipoglicemia chetosica per lo più richiede solo impostazione alimentare e tende a risolversi con l’età. In presenza corso di malattie intercorrenti l’intervento fondamentale è volto ad assicurare un apporto adeguato di substrati energetici con l’alimentazione.

48. Stiamo forse assistendo a quanto abbiamo già imparato per la celiachia? • Il DMT2 è solo la punta dell’iceberg? • Gli obesi IGT e gli insulinoresistenti sono il nostro vero nemico?