CÁC DƯỢC PHẨM GÂY TÊ

1. CÁC DƯỢC PHẨM GÂY TÊ LOCAL ANESTHETICS

2. I. ĐỊNH NGHĨA • Các dược phẩm gây tê là thuốc có khả năng ức chế có hồi phụcsự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinh từ ngoại vi về trung ương, làm mất cảm giác (cảm giác đau, nóng, lạnh,…) của một vùng cơ thể nơi đưa thuốc. Liều cao, thuốc ức chế cả chức năng vận động.

3. I. ĐỊNH NGHĨA • Các DP gây tê ngăn chặn sự dẫn truyền XĐTK tại mô thần kinh mà nó tiếp xúc, với nồng độ thích hợp • Thuốc họat động trên bất kỳ phần nào của cấu trúc thần kinh và mọi lọai sợi thần kinh, nên ảnh hưởng đến các chức năng của thần kinh cảm giác, vận động và tự chủ. • Sau khi sử dụng, phải có 1 sự hồi phục hoàn toàn lại chức năng thần kinh cũng như không có sự tổn thương trong cấu trúc của sợi hay mô thần kinh. • Có ảnh hưởng đến mô cơ, nhất là những màng tế bào dễ bị kích thích.

4. 1.1. THỜI GIAN TIỀM PHỤC VÀ THỜI GIAN TÁC DỤNG • Thời gian tiềm phục • Thời gian tác dụng Dài hay ngắn phụ thuộc vào: • Tốc độ bị khử tại nơi tiếp xúc. • Tốc độ phân hủy sau khi được hấp thu vào máu và qua gan. • Ảnh hưởng của thuốc co mạch phối hợp.

5. 1.2. Những đặc tính của một DP gây tê • Không gây tổn thương mô thần kinh. • Có hiệu ứng gây tê chuyên biệt, độc tính toàn thân thấp. • Có hiệu quả tê bất chấp gây tê bằng đường nào. • Thời gian tiềm phục càng ngắn càng tốt. • Thời gian tác dụng kéo dài vừa đủ thao tác kỹ thuật. • Mức độ gây tê phải đủ sâu, các lọai sử dụng tại chổ phải có khả năng xuyên thấm. • Không gây đặc ứng hay quá mẩn.

6. II.1. CẤU TRÚC

7. II.1. CẤU TRÚC • Nhóm không phân cực thân dầu thường là nhân thơm, có ảnh hưởng đến sự khuyếch tán và hiệu lực tác dụng gây tê. • Nhóm phân cực thân nước thường là nhóm amin bậc 3 (-N=) hoặc bậc 2 (-N-), qui định tính tan trong nước và sự ion hóa của dược phẩm

8. II.1. CẤU TRÚC • Chuỗi trung gian gồm: • Dây Ankyl có 4-6 nguyên tử carbon (dài 6-9nm), ảnh hưởng đến độc tính, chuyển hóa và thời gian tác dụng của thuốc. • Cầu nối mang các nhóm chức khác nhau sẽ bị thủy phân nhanh hay khó bị thủy phân trong máu và gan, ảnh hưởng lên thời gian tác dụng dài hay ngắn.

9. II.2. PHÂN LOẠI • Theo nguồn gốc: • Chiết suất từ thiên nhiên : Cocain • Tổng hợp : Procain, Lidocain

10. II.2. PHÂN LOẠI • Theo cấu tạo hóa học: Theo đường nối giữa nhóm amin và nhân thơm. • Nhóm ester (-CO-O-) • Ester của acid benzoic: Cocain • Ester của PABA: Procain, Tetracain. • Nhóm amid (-NH-CO-): Lidocain, Dibucain, Mepivacain, Bupivacain, Etidocain, Prilocain. • Nhóm ether (-O-): Pramoxime (Tronothane) • Nhóm cetone (-CO-): Dyclonine (Dyclone)

11. II.2. PHÂN LOẠI • Các nhóm khác, không thuộc cấu trúc chung: • Các dẫn xuất phenetidin: Phenacain • Tinh dầu: Eugenol • Ethyl chloride (C2H5-Cl): Kélène

12. (R1,R2,R3)N + HCl (R1,R2,R3)NH+Cl- B + H+ BH+ (Dạng baz, không tan trong nước) (Dạng muối, tan trong nước) III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.

13. (R1,R2,R3)N + HCl (R1,R2,R3)NH+Cl- B + H+ BH+ (Dạng baz, không tan trong nước) (Dạng muối, tan trong nước) III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ Do có nhóm amin nên thuốc là một baz yếu, có tính nhận H+.

14. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ • Có thể sử dụng các DP gây tê ở hai dạng thuốc: • Dạng B: Dạng baz hay dạng không ion hoá, dễ khuyếch tán qua da và niêm mạc; được dùng làm thuốc gây tê bề mặt. • Dạng BH+: Dạng muối hoà tan trong nước hay dạng ion hoá, dùng cho đường tiêm chích (thường dưới dạng muối HCl)

15. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ • Trong cơ thể, thuốc sau khi hấp thu sẽ tồn tại: a. Dạng baz nguyên trạng (dạng B):Thấm được qua các hàng rào màng tế bào để đi đến các receptor. b. Dạng cation (dạng BH+): Dưới tác dụng của các dung dịch đệm ở pH sinh lý, muối này có thể chuyển một phần sang dạng baz tự do, theo phương trình sau (R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3 (R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3

16. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ c. Trên receptor: • Dạng baz có thể chuyển sang dạng cation theo phương trình sau: (R1,R2,R3)N + H2O (R1,R2,R3)NH+ + OH- • Dạng BH+ là dạng hoạt động chủ yếu ở vị trí receptor, thể hiện sự tương tác ưu tiên hơn lên receptor ở kênh Na+

17. Dạng baz, hấp thu trực tiếp Dạng ion,muối tan trong dung dịch Đường tiêm chích HẤP THU Hệ thống đệm của mô (R1,R2,R3)N + NaCl + H2CO3 (R1,R2,R3)NH+Cl- + NaHCO3 Chuyển thành dạng [B], qua được màng tế bào Dạng [BH+], không qua được màng tế bào MÀNG TẾ BÀO (R1,R2,R3)NH+ Gắn kết lên Receptor (R1,R2,R3)N + H2O (R1,R2,R3)NH+ + OH- Bị ion hoá thành amoni bậc 4 mang điện (+), gắn được vào Receptor III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ Quá trình thâm nhập của thuốc tê qua màng tế bào để gắn vào receptor

18. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH • Tác dụng của DP gây tê phụ thuộc vào sự hình thành tỷ lệ BH+/B trong cơ thể hay trong các tổ chức. • Tỷ lệ tương đối của BH+/B bị chi phối bởi: • pKa của thuốc. • Và pH của các dịch trong cơ thể. Tương ứng với phương trình Henderson-Hasselbalch: [BH+] [phần ion hoá] pKa= pH + log -------- = pH + log ------------------------------- [B] [phần không ion hoá]

19. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ PHƯƠNG TRÌNH HENDERSON – HASSELBALCH [BH+] pKa= pH + log -------- [B] • pKa: Hằng định, trong khoảng 8-9. • Có 2 trường hợp xảy ra: 1. pH log[BH+]/[B] [BH+] hoặc [B] Thuốc chủ yếu ở dạng [B], dễ được hấp thu hơn qua màng tế bào. 2. pH log[BH+]/[B] [BH+] hoặc [B] Thuốc chủ yếu ở dạng [BH+], ít được hấp thu hơn.

20. III. ĐẶC TÍNH BAZ YẾU CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ Trên thực tế: • Khi pH thay đổi trong khoảng 7.2 -9.6: hiệu ứng gây tê vẫn xảy ra. • Ở mô bình thường với pH sinh lý:có khoảng 5-20% dược phẩm ở dạng B. Tỷ số này tuy nhỏ nhưng đủ để thuốc khuyếch tán qua mô liên • Ở các vùng viêm, pH khoảng 5.0- 5.5:Hầu hết dược phẩm ở dạng BH+, chỉ có khoảng 0.01% – 0.1% ở dạng B. Trong môi trường với pH này, hiệu ứng gây tê của dược phẩm bị giảm hoặc mất hẳn.

21. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ Các DP gây tê ngăn chặn sự phát sinh và dẫn truyền xung động thần kinh tại màng tế bào bằng cách ngăn chặn sự tăng tính thấm của màng tế bào đối với ion Na+, dẫn đến việc màng tế bào không khử cực được nên sự dẫn truyền xung động thần kinh không thực hiện được. Tác động này là do các DP gây tê tác động trực tiếp lên các kênh ion Na+ phân bố trên màng tế bào

22. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Sự hình thành điện thế màng tế bào

23. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Sự hình thành điện thế màng tế bào

24. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Sự hình thành điện thế màng tế bào

25. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Sự hình thành điện thế màng tế bào

26. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Sự hình thành điện thế màng tế bào

27. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 2. Sự hình thành và dẫn truyền của xung động thần kinh

28. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 2. Sự hình thành và dẫn truyền của xung động thần kinh

29. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 3. Sinh học phân tử của kênh Natri điện thế Kênh Natri điện thế: • Là protein. • Phức hợp heterotrimeric của những protein được Glycosyl hoá, gồm 3 tiểu đơn vị (Subunit): α, β1, vàβ2. • Chỉ các Subunit α mới cần thiết cho việc hình thành chức năng của kênh Natri.

30. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Cơ chế tác động • Tương tác xảy ra giữa dược phẩm với các receptor nằm ở gần phần cuối bên trong nội bào của kênh Natri điện thế. • Sự tương tác xảy ra dẫn đến sự ngăn chặn dòng Na+ đi từ ngoại bào vào. • Khi dòng ion Na+ bị ngăn chặn khắp trên chiều dài tới hạn của sợi thần kinh thì sự dẫn truyền ngang qua các vùng bị chi phối bởi sợi thần kinh này sẽ không thể có được (nghĩa là sự thành lập điện thế động bị hủy bỏ).

31. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Cơ chế tác động

32. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Cơ chế tác động Tác dụng ngăn chặn luồng Na+ đi vào của các dược phẩm gây tê được giải thích bằng các giả thuyết như sau: 2.1. Thuốc sẽ chẹn lối đi vào của dòng ion Natri bằng cách xâm nhập vào bên trong kênh ion theo con đường thân dầu hoặc thân nước. Khi gắn lên Receptor tại kênh Natri điện thế, các dược phẩm gây tê sẽ:

33. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Cơ chế tác động • Hoạt động như một chất chẹn, nút kín kênh Natri lại, ngăn chặn một cách vật lý học sự thẩm thấu của ion Na+. • Gắn kết lên protein cấu tạo của kênh Natri điện thế, làmbiến dạng đi cấu trúc của kênh ion trên một phạm vi đủ không cho phép sự xuyên thấm của ion Natri từ ngoài vào.

34. IV. CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Cơ chế tác động 2.2. Các dược phẩm gây tê làm tăng khả năng gắn kết ion Ca2+ lên màng tế bào thần kinh, dẫn đến việc làm biến đổi điện thế bề mặt màng tế bào. Điện tích (+) của ion Ca sẽ làm tăng ngưỡng điện thế kích thích cần có để mở kênh Natri. Các dược phẩm gây tê cũng có thể ngăn chặn được hoạt động của kênh Kali điện thế, nhưng sự tương tác này đòi hỏi phải có những nồng độ cao của thuốc.

35. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ

36. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ

37. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ

38. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ

39. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Tác động của thuốc không chỉ trên sự mất đi của cảm giác, mà còn cả trên chức năng vận động và tự chủ. • Có nhiều yếu tố ảnh hưởng đến tác dụng gây tê tại chỗ của một dược phẩm gây tê: • Đặc tính về cấu trúc. • Ảnh hưởng của pH. • Tần số kích thích • Tính nhạy cảm của sợi thần kinh

40. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Tính nhạy cảm của sợi thần kinh: • Kích thước của sợi thần kinh. • Dạng giải phẫu. • Vị trí giải phẫu. • Độ dài tới hạn của những sợi trục được tiếp xúc trực tiếp với dược phẩm.

41. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Hiệu ứng gây tê thông thường xảy ra theo thứ tự: • Cảm giác đau mất trước. • Kế đến cảm giác về nhiệt độ (nóng, lạnh) và xúc giác. • Cuối cùng có thể làm mất chức năng về vận động và giao cảm.

42. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Có thể kéo dài tác động gây tê tại chỗ bằng cách phối hợp với thuốc co mạch. • Các chất co mạch được chọn lựa sử dụng nhằm: • Làm giảm tốc độ hấp thu thuốc vào máu nên làm tăng hiệu quả gây tê tại chỗ và giảm đi độc tính trên toàn cơ thể. • Giảm chảy máu trong phẫu thuật.

43. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Các thuốc co mạch có thể gây những phản ứng bất lợi như: • Làm chậm vết thương đang lành da. • Gây phù hay hoại tử các mô. • Một số phản ứng xấu khác như: tim đập nhanh, hồi hộp, đau thắt ngực, ………

44. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 1. Hiệu ứng gây tê tại chỗ • Các thuốc co mạch thường dùng cho phối hợp là: • Epinephrine (Adrenaline): 1/200.000, 1/100.000. • Phenylephrine: (Neo Synephrine): 1/2.500 • Nor epinephrine: 1/100.000, 1/50.000 • Nordedrine Cobefrin, Corbasil): 1/10.000 • Levonordelin (Neo cobefrin): 1/20.000

45. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 2. Hiệu ứng trên hệ thần kinh trung ương • Xảy ra sau khi hấp thu • Gây kích thích CNS ngắn: bồn chồn, run, co giật cấp. • Liền theo là sự ức chế trầm trọng CNS, có thể gây tử vong do suy hô hấp. Là thời điểm nồng độ đạt cao nhất trong máu. • Lidocain, procain có thể gây ra sự mất ý thức.

46. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 2. Hiệu ứng trên hệ thần kinh trung ương • Cocain: kích thích mạnh trên CNS gây hưng phấn các trung khu về tinh thần, cảm giác và vận động. • Ở liều thấp: Tạo cảm giác sảng khoái, mất mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác; nên dễ bị lạm dụng. • Sử dụng lân ngày gây nghiện, được xếp vào Bảng độc A nghiện.

47. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 3. Hiệu ứng trên tiếp hợp thần kinh cơ và synapse hạch • Tác dụng hiệp đồng với Curare. • Tác động đối kháng với Physostigmine. Do cạnh tranh không đối kháng với Acetylcholin trên các receptor nằm trên kênh ion, làm giảm việc truyền tín hiệu ở thần kinh-cơ do Acetylcholin đảm nhiệm.

48. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Hiệu ứng trên hệ tim mạch Vị trí tác động là cơ tim. Xảy ra khi: • Thuốc đạt nồng độ cao trong máu. • Những hiệu ứng trên CNS đã xảy ra. Hiệu ứng này do: • Tác động trực tiếp của thuốc trên tim và màng tế bào cơ trơn. • Tác động gián tiếp của thuốc qua các dây thần kinh tự chủ. .

49. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Hiệu ứng trên hệ tim mạch • 4.1. Hiệu ứng giống Quinidine: DP ngăn chặn hoạt động kêng Natri của tim: • Dạng BH+: Ở ngoài cơ tim làm suy yếu hoạt động tạo nhịp nút xoang tim, gây tăng ngưỡng kích thích và kéo dài thời gian dẫn truyền. • Dạng B: Khuyếch tán vào cơ tim, làm suy giảm cường độ của lực bóp cơ tim.

50. V. HIỆU ỨNG DƯỢC LỰC CỦA DƯỢC PHẨM GÂY TÊ 4. Hiệu ứng trên hệ tim mạch • 4.1. Hiệu ứng giống Quinidine: Tạo được hiệu ứng giống Quinidine, dùng điều trị loạn nhịp tim: • Lidocain. • Procainamide: Dạng amid của procain, hạn chế được sự biến dưỡng nhanh trong máu và tác dụng kích thích trên CNS của procain.