Епигенетика на антитуморната терапия

1. Епигенетика на антитуморната терапия Светлозар Цветанов студент от III курс медицина Медицински факултет, МУ – София (2011)

2. Епигенетика? Изучава наследствените промени във фенотипа или в генната експресия, които Не са свързани с промени в ДНК- последователността

4. Механизми • ДНК метилиране • Хистонови модификации • РНК интерференция

6. Туморогенеза? • Многостъпален процес • Акумулиране на генетични и епигенетични грешки • Епигенетичните промени са преобладаващи при рака

7. Лекарствени препарати

8. Инхибитори на ДНК метилтрансферазата • Нуклеозидни аналози, които се трансформират в дезокси-нуклеотид-трифосфатази и се свързват в ДНК на мястото на цитозина по време на репликацията • Те улавят всички ДНК метилтрансферази и ги инактивират

9. Одобрени препарати от FDA са: • Azacitidine (Vidaza) 2004г. • Decitabine (Dacogen) 2006г.

10. Azacitidine • Миелодиспластичен синдром • Плазмен полуживот- 4 часа • Подкожно, Интравенозно • Уринна екскреция • Терапевтична схема : веднъж дневно за 7 дни с период на почивка 4 седмици НЛР: гадене и повръщане диария и констипация

11. Decitabine • Миелодиспластичен синдром • Плазмен полуживот- 30 минути • Интравенозно • Уринна екскреция • Терапевтична схема : Венозна инфузия с продължителност 3 часа, с 8 часов диапазон между вливанията, в продължение на 3 дни Период на почивка- 6 седмици

12. Инхибиторина хистон деацетилазата • Предотвратяват хистонната деацетилация, чрез блокиране на ензима хистон деацетилаза, посредством което улесняват отворената структура на хроматина, което води до активация на гени.

13. Одобрени препарати от FDA са: • Vorinostat (Zolinza) 2006 • Romidepsin (Istodax) 2009

14. Vorinostat • Кожен Т- клетъчен лимфом • Плазмен полуживот- 2 часа СПП- 71% • Перорално • Уринна екскреция • Терапевтична схема: веднъж дневно по време на хранене; да се приема поне 2 л вода дневно НЛР!

15. Romidepsin • Кожен Т- клетъчен лимфом • Плазмен полуживот- 3 часа СПП- 94% • Интравенозно • Терапевтична схема: интравенозна инфузия от 4 часа на всеки 7-ми ден в продължение на 3 седмици. Този цикъл на лечение може да се повтори 28 дни след първата доза

16. Комбинирана терапия • Деметилиращи агенти плюс Инхибитори на хистон деацетилазата • Епигенетична терапия, последвана от конвенционална химиотерапия, имунотерапия или лъчетерапия

17. Всички тези лекарства показват голяма ефективност при хемопоетични малформации. Още не се знае причината за това, и защо солидните тумори не реагират така добре. • Характеризират се с неспецифичност на действието си и могат да причинят нежелани реакции по отношение на генната експресия и дори е възможно да стимулират растежа на тумора

18. Бъдеще • Ограничаване на токсичния ефект в нормалните клетки • Ограничаване на лекарственото въздействие върху определени гени в раковите клетки

19. Благодаря за вниманието!

20. Използвана литература Медицинска генетика в постгеномната ера От проф. Драга Тончева 2010г. Epigenetics in Cancer: What's the Future? By Yanis Boumber, MD, PhD, Jean-Pierre J. Issa, MD Epigenetics in Cancer The new england journal of medicine Manel Esteller, M.D., Ph.D. Epigenetic therapy - a new development in pharmacology Jacob Peedicayil Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2009, 9 Radiosensitizing Potential of Epigenetic Anticancer Drugs By Harlinde De Schutter and Sandra Nuyts Cancer Epigenetics and Targeted Therapies By Benjamin Tycko, MD, PhD Epigenetic Targeted Anti-Cancer Drugs: An Unfolding Story By Paul A. Marks, MD Epigenetic tools in potential anticancer therapy By Sebova, Katarina; Fridrichova, Ivana Combining Epigenetic and Cytotoxic Therapy in the Treatment of Solid Tumors By Elizabeth R. Plimack, David J. Stewart, Jean-Pierre J. Issa