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STEROIDI CORTICOSURRENALICI

STEROIDI CORTICOSURRENALICI. GLUCOCORTICOIDI : cortisolo corticosterone MINERALCORTICOIDI : aldosterone desossicorticosterone ANDROGENI : deidroepiandrosterone * testosterone *

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STEROIDI CORTICOSURRENALICI

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Presentation Transcript

  1. STEROIDI CORTICOSURRENALICI • GLUCOCORTICOIDI: cortisolo • corticosterone • MINERALCORTICOIDI: aldosterone • desossicorticosterone • ANDROGENI: deidroepiandrosterone* • testosterone* • androstenedione* • [ESTROGENI]; • NUMEROSI PRECURSORI A BASSA ATTIVITA’ BIOLOGICA • *parzialmente convertiti ad estrogeni dall’aromatasi periferica ( es. tessuto adiposo). (Principale fonte di estrogeni nella donna dopo la menopausa).

  2. BIOSINTESI DEGLI STEROIDI CORTICOSURRENALICI • 60-80% del colesterolo utilizzato proviene dalla circolazione • alti livelli di recettore per le LDL • reazioni per lo più catalizzate da ossidasi a funzione mista (richiedono P450, NADPH, O2). • La secrezione è proporzionale alla biosintesi

  3. REGOLAZIONE DELLA SECREZIONE DI ACTH IPOTALAMO Nucleo paraventricolare - Eminenza mediana AVP (Arg-VP) CRH + + G G PLC AC IPOFISI IP3, DAG + cAMP + + POMC - - ACTH CORTISOLO

  4. Feed-back rapido (secondi, minuti) : sull’ipofisi • Meccanismo non noto • Feed back lento: sull’ipofisi e sull’ipotalamo • Meccanismo di inibizione della trascrizione di: ACTH • CRH • recettori per CRH FEED-BACK NEGATIVO DA GLUCOCORTICOIDI REGOLAZIONE RILASCIO ACTH • Feed-back negativo da glucocorticoidi • Ritmo circadiano • Stimolazione da eventi stressanti

  5. RITMO CIRCADIANO NELLA SECREZIONE DI ACTH E GLUCOCORTICOIDI • Picchi prima del risveglio e dopo i pasti • Influenza della luce

  6. Peptidi oppiacei - Stress, caldo, freddo IL-1 IL-2 IL-6 TNF- Hpothalamus CRH neurons infezioni AVP CRH Immune System Lymphocytes Macrophages/Monocytes Neutrophils Anterior Pituitary Corticotropes ACTH Adrenal Cortex Fasciculata Cells Cortisol HPA AXIS

  7. AZIONE DELL'ACTH ACTH (recettore MC2R) (Angiotensina II) (zona glomerulosa) G AC Corticale del surrene cAMP Sintesi steroidi Risposta acuta (secondi, minuti) Aumentata disponibilità di colesterolo per gli enzimi biosintetici Risposta cronica (ore, giorni) Aumentata espressione di enzimi biosintetici In assenza di ACTH: atrofia della zona fascicolata/reticolare

  8. neosintesi * LDL COLESTEROLO membrane + Star Star * P P450 SCC (CYP11A1) + + ACTH PREGNENOLONE • Rate-limiting step • P450 SCC. = cytochrome oxidase P450 cholesterol sidechain cleavage enzyme • Star = Steroidogenic Acute Regulatory Protein • Mutations in Star: congenital lipoid adrenal hyperplasia STEROIDI

  9. FARMACOCINETICA DEL CORTISOLO • 75% legato a CBG • 5% Legato ad albumine • 20% libero • Se [cortisolo]p > 20-30 g/dl, CBG si satura : cortisolo libero • [i glucocorticoidi sintetici si legano per lo più all’albumina] • t 1/2: 60-90 min • Metabolismo: cortisolo RENE 20% FEGATO 80% Fegato Numerosi metaboliti cortisone coniugazione Eliminazione renale

  10. Regione di controllo dell’attivazione genetica Regione per il legame con il DNA Regione cardine NH2 Sito di legame per l’ormone Proteine inibitorie (Hsp90, Hsp70, IP) ormone COOH COOH NH2 D N A Proteine inibitorie Sito del legame del DNA esposto

  11. I R I R I I R CITOPLASMA R mRNA R DNA R NUCLEO

  12. EFFETTI METABOLICI: mediati da attivazione trascrizionale EFFETTI ANTIINFIAMMATORI: mediati da repressione trascrizionale Possibilità di sviluppo molecole antiinfiammatorie senza effetti metabolici?

  13. (rene, colon, gh. salivari e sudoripare) 11 -idrossisteroide deidrogenasi Cortisone Cortisolo Aldosterone + + Recettore per i mineralcorticoidi • Mutata nella “sindrome da apparente eccesso di mineralcorticoidi” • Inibita dall’acido glicirrizico (liquerizia) Attivazione trascrizionale

  14. COLESTEROLO ACTH; angiotensina II Aminoglutetimide PREGNENOLONE 17IDROSSIPREGNENOLONE DEIDROEPIANDROSTERONE aldosterone + Angiotensina II - Progesterone 11-Desossi-corticosterone corticosterone - - Trilostano Metirapone 11 desossi-cortisolo Idrocortisone (Cortisolo) 17 idiossi- progesterone - Metirapone Testosterone Andro- stenedione Estradiolo Estrone Estriolo

  15. METIRAPONE (Inibitore sintesi cortisolo) Inibitore della 11 - idrossilasi Accumulo 11 – desossicorticosterone e 11-desossicortisolo Mancato feedback ACTH Valutazione capacità di secernere ACTH MITOTANO Azione citotossica sulle cellule surrenali secrezione ormoni Terapia dei tumori surrenalici inoperabili

  16. AMINOGLUTETIMIDE COLESTEROLO // PREGNENOLONE Riduzione della sintesi di tutti gli steroidi (inibizione anche 11 idrossilasi ed aromatasi) KETOCONAZOLO Inibitore non selettivo della sintesi di steroidi (inibizione sintesi pregnenolone, inibizione idrossilasi 11, 21, 17) Inibizione sintesi cortisolo, androgeni, estrogeni Aumento sintesi progesterone (ed aldosterone) Aumento rapporto estradiolo/testosterone (meccanismo diverso) Attività maggiore per gli enzimi fungini

  17. TRILOSTANO PREGNENOLONE // PROGESTERONE Anche inibizione vie glucocorticoidi, androgeni/estrogeni effetto simile alla aminoglutetimide

  18. BIOSINTESI DEGLI ESTROGENI • Aromatasi: P450 arom/ • reduttasi indotta dalle gonadotropine • Localizzata nell’ER di: • Cellule della granulosa ovarica • Sinciziotrofoblasti • Adipociti • Cellule del Sertoli e di Leydig • Varie regioni cerebrali • Mammella Aromatasi

  19. MENSTRUAL CYCLE Feedback loops

  20. I RECETTORI PER GLI ESTROGENI ER ACTIVATION DOMAIN- DNA BINDING – HINGE - LIGAND BINDING ER 21% IDENTITY - 83% - 8% - 53% Sono possibili sia omo- che eterodimeri. Numerose varianti di splicing Attivazione ligando-indipendente: Fosforilazione da parte di MAPK o Akt ATTIVAZIONE LIGANDO-DIPENDENTE coactivators corepressors antagonisti agonisti

  21. SERMS (SELECTIVE ESTROGEN RECEPTOR MODULATORS) TAMOXIFENE, TOREMIFENE Agonista: osso, fegato, endometrio Antagonista: tutti gli altri tessuti Utilizzato per la terapia e la prevenzione del Ca mammario RALOXIFENE Agonista: osso, cuore, fegato Antagonista: mammella Non attivo a livello dell’endometrio Utilizzato in post-menopausa: prevenzione dell’osteoporosi e del rischio cardiovascolare Effetti Collaterali: sintomi simil-influenzali vampate di calore crampi muscolari edema periferico aumentato rischio di tromboembolie

  22. ANTIESTROGENI CLOMIFENE Antagonista/ agonista inverso Stimolazione rilascio gonadotropine Aumento del reclutamento follicolare Trattamento della sterilità anovulatoria in donne con asse ipotalamo-ipofisi-ovaio funzionante Effetti collaterali: Iperstimolazione ovarica, gravidanze multiple Disfunzione della fase luteinica Vampate di calore Disturbi della visione Aumentato rischio di carcinoma ovarico

  23. ANTIESTROGENI FULVESTRANT Antagonista recettoriale, aumenta anche la degradazione di ER Utile nel carcinoma mammario resistente al tamoxifene Effetti collaterali: Vampate di calore Effetti GI Cefalea faringite

  24. ANTIESTROGENI INIBITORI DELLA SINTESI DEGLI ESTROGENI Inibitori dell’aromatasi: steroidei (formestano, exemestano) non steroidei (anastrozolo, letrozolo) Terapia/ prevenzione secondaria Ca mammario Non aumentano rischio di carcinoma endometriale Non aumentano rischio di trombosi venosa profonda Vampate di calore Effetti a lungo termine sull’osso ed il profilo lipidico non determinati

  25. Recettori per i progestinici PR-A PR-B Splicing alternativo di un unico gene Attività biologica distinta

  26. MIFEPRISTONE (RU486) Antagonista competitivo recettore progesterone A e B (Antagonista competitivo recettore glucocorticoidi ed androgeni) Interruzione precoce della gravidanza (in associazione con prostaglandine) Altri usi potenziali: induzione del travaglio trattamento leiomiomi uterini trattamento endometriosi trattamento CA mammella contraccezione post-coitale ONAPRISTONE Antagonista selettivo recettore progesterone A e B ANTIPROGESTINICI

  27. BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI

  28. BIOSINTESI DEGLI ANDROGENI Testosterone:principale androgeno secreto dalle gonadi e dal surrene. Perifericamente può essere convertito a: 5-reduttasi aromatasi estrogeni Diidrotestosterone Principale responsabile dell’attività androgena ( maggioreaffinità per il recettore; stabilità del complesso ormone-recettore) Androstenedione Deidroepiandrosterone affinità per il recettore trascurabile Androsterone ]

  29. METABOLISMO DEGLI ANDROGENI

  30. IL RECETTORE PER GLI ANDROGENI

  31. TESTOSTERONE Rapido metabolismo epatico ESTERI DEL TESTOSTERONE Testosterone enantato o cipionato: preparazioni deposito. Ampie fluttuazioni nei livelli sierici Testosterone undecanoato: possibile anche somministrazione per os (assorbimento per via linfatica) ANDROGENI ALCHILATI Somministrazione per os. Metabolismo più lento Meno androgenici del testosterone. Epatotossicità PREPARAZIONI TERAPEUTICHE DI ANDROGENI

  32. FARMACI ANTIANDROGENI Bicalutamide * *progestinico

  33. FLUTAMIDE e BICALUTAMIDE Trattamento del Ca prostatico metastatico (e dell’irsutismo) Bicalutamide meno epatotossico, miglior profilo farmacocinetico FINASTERIDE, DUTASTERIDE Trattamento dell’ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo Possibile impotenza (non frequente) CIPROTERONE ACETATO Trattamento dell’irsutismo INIBITORI SELETTIVI DEL RECETTORE PER GLI ANDROGENI? FARMACI ANTIANDROGENI

  34. BIOSINTESI DELLE CATECOLAMINE

  35. Nor

  36. METABOLISMO DELLE CATECOLAMINE

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