Βιολογική σημασία του συμπληρώματος και κλινικές εφαρμογές

1. Βιολογική σημασία του συμπληρώματος και κλινικές εφαρμογές Βασιλική Τσαβδαρίδου-Φώλα Διευθύντρια ΕΣΥ Νοσοκομείο ΑΧΕΠΑ

2. Το σύστημα του συμπληρώματος • Είναι ο δραστικότερος μηχανισμός της φυσικής ανοσιακής απάντησης και ένας απ’ τους πιο δραστικούς μηχανισμούς της ειδικής ανοσιακής απάντησης

3. Το σύστημα του συμπληρώματος περιλαμβάνει τρείς ομάδες πρωτεϊνών • Α. Πρωτεΐνες των οδών ενεργοποίησης του συμπληρώματος • Β. Υποδοχείς του συμπληρώματος • Γ. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες

4. Α. Πρωτεΐνες των οδών ενεργοποίησης του συμπληρώματος • Είναι διαλυτές πρωτεΐνες του ορούσε αδρανή μορφή που μετά την ενεργοποίησή τους, δηλαδή τη μερική πρωτεόλυσή τους, δρούν ως ένζυμα με υπόστρωμα την αμέσως επόμενη πρωτεΐνη του καταρράκτη συμπληρώματος. • Από την ενεργοποίηση προκύπτουν κομμάτια μικρά ή μεγαλύτερα ή σύμπλοκα πρωτεϊνών, τα οποία έχουν και ειδικότητα συνδέτη για την επόμενη ομάδα πρωτεϊνών του συμπληρώματος

5. Β. Υποδοχείς του συμπληρώματος Είναι μεμβρανικές πρωτεΐνες που βρίσκονται σε διάφορα κύτταρα και έχουν ως συνδέτες τα προϊόντα της διάσπασης κυρίως του C3 ή και τα συμπλέγματα πρωτεϊνών που παράγονται κατά τη διάρκεια της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

6. Γ. Ρυθμιστικές πρωτεΐνες (διαλυτές και μεμβρανικές) Έχουν ως στόχο:* Την εστίαση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος στην επιφάνεια των παθογόνων * Την προστασία των ίδιων κυττάρων από τη λύση

7. Ονοματολογία • Tης κλασικής οδού C1, C2… έως C9 • Της εναλλακτικής οδού Παράγοντες και ακολουθούνται από ένα γράμμα π.χ.D • Τις μεμβρανικές πρωτεΐνες, υποδοχείς ή ρυθμιστικές του συμπληρώματος τις συναντάμε με διάφορα ονόματα • Τα μικρά τμήματα που προκύπτουν κατά την ενεργοποίηση συνήθως συνοδεύονται από το γράμμα a, ενώ τα μεγάλα από το γράμμα b

8. Κλασική οδός ενεργοποίησης Η κλασική οδός αρχίζει με τη δημιουργία συμπλεγμάτων αντιγόνου αντισώματος και τη σύνδεσή τους σε δύο τουλάχιστον θέσεις του C1q

10. Η κλασική οδός ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΙΤΑΙ ΑΠΟ: Ανοσοσυμπλέγματαπου περιέχουν IgM> IgG3> IgG1> IgG2> IgG4 Gram (+), Gram (-) βακτήρια, ιοί Κυτταρικές και υποκυτταρικές δομές κατεστραμμένων κυττάρων (διάφορες πρωτεΐνες, λιπίδια κλπ.) Χημικές ουσίες (κρύσταλλοι ουρικού νατρίου, κλπ) CRP

11. Οδός λεκτίνης Η MBL αναγνωρίζει συντηρημένες συστοιχίες ολιγοσακχαριτών που βρίσκονται σε αρκετές κατηγορίες μικροοργανισμών και όχι στα ίδια κύτταρα

13. Current Protein and Peptide Science, 2001, 2, 43-59

14. Εναλλακτική οδός και αγκύλη ενίσχυσης Mark J. Walport. N Engl J Med 2001; 344:1058-1066

16. Εναλλακτική οδός και αγκύλη ενίσχυσης

17. Οι τρεις οδοί συγκλίνουν στο σημείο της διάσπασης του C3 που αποτελεί το κεντρικό γεγονός της ενεργοποίησης

18. Frontiers in Bioscience 2007:12, 2096-2106

21. Membrane Attack Complex (MAC)

22. Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

23. Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος

24. Ρύθμιση της ενεργοποίησης του συμπληρώματος Πρώτο σημείο ελέγχου για την κλασική οδό είναι η ύπαρξη ανοσοσυμπλέγματος

25. Ρύθμιση από τη δράση του C1 INH

27. Σημαντικός ρυθμιστής της εναλλακτικής οδού ο παράγων Η

28. Μεμβρανικοί υποδοχείς ρυθμίζουν-αναστέλλουν τον σχηματισμό της κομβερτάσης του C3 της κλασικής και της εναλλακτικής οδού

29. Ρύθμιση του σχηματισμού του MAC

30. ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

32. ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

33. Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος Β. Αποβολή των περιττών στοιχείων 1. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

34. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

35. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

36. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

37. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

38. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

39. Κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων

40. Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματος Β. Αποβολή των περιττών στοιχείων 2. Κάθαρση των αποπτωτικών κυττάρων

41. ΟΙ ΤΡΕΙΣ ΚΥΡΙΕΣ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΕΣ ΔΡΑΣΕΙΣ ΤΟΥ ΣΥΣΤΗΜΑΤΟΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ

42. 1. Επιτάχυνση της παραγωγής αντισωμάτων Δράσεις του συστήματος του συμπληρώματοςΓ. Σύνδεση μεταξύ φυσικής και επίκτητης ανοσίας Η δέσμευση του C3d σε υποδοχείς του στην επιφάνεια των ενεργοποιημένων Β κυττάρων βελτιώνει σημαντικά την παραγωγή αντισωμάτων σε σύγκριση με ότι από τα Β κύτταρα που ενεργοποιούνται από αντιγόνο και μόνο.

43. 2. Ενίσχυση της ανοσολογικής μνήμης Το αντιγόνο, μέσω υποδοχέων του συμπληρώματος, παραμένει στα δενδριτικά κύτταρα των βλαστικών κέντρων των λεμφοζιδίων και συνεχώς τροφοδοτεί την ενεργοποίηση των μνημονικών κυττάρων

44. Παθολογικές εκδηλώσεις έχουμε σε ελάττωση των πρωτεϊνών του συστήματος που οφείλονται σε: Υπερβολική κατανάλωση π.χ. λοίμωξη ή αυτοανοσία και σε επίκτητες ή κληρονομικές ανεπάρκειες

45. ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΕΣ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ • Στο γενικό πληθυσμό οι κληρονομικές ανεπάρκειες είναι σπάνιες περίπου 0,03%;;;; • Της MBL 3%

46. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΩΝ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Ανεπάρκειες της κλασικής οδού C1, C2, C4 έχουν επίπτωση στην κάθαρση των ανοσοσυμπλεγμάτων και των αποπτωτικών κυττάρων που εξηγεί την εμφάνιση λύκου στους ασθενείς αυτούς.

47. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΩΝ ΤΟΥ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΟΣ Η επίπτωση του λύκου σε άτομα με ανεπάρκειες της κλασικής οδού είναι: • 90% σε έλλειψη C1q • 70% σε έλλειψη C4 • 55% σε έλλειψη C1r, C1s • 20% σε έλλειψη C2

48. Ανεπάρκεια της MBL προδιαθέτει για σοβαρές λοιμώξεις από Neisseria • Έλλειψη προπερδίνης επίσης ευθύνεται για σοβαρές περιπτώσεις μηνιγγίτιδας από μηνιγγιτιδόκοκκο • Κληρονομικές (ή επίκτητες) ανεπάρκειες των C5-C9 πρωτεϊνών αυξάνουν σημαντικά την επίπτωση σε λοιμώξεις κυρίως από βακτήρια του γένους Neisseria

49. Ανεπάρκεια του C3 οδηγεί σε σοβαρές, επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις κυρίως του αναπνευστικού συστήματος από πυογόνα βακτήρια όπως: πνευμινιόκοκκος, αιμόφιλος της ινφλουέντσας κ.ά.

50. Ανεπάρκειες παραγόντων του συμπληρώματος