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Les p orphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries

Les p orphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries. Porphyries. “Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate” Antony McDonagh, 1997. Porphyries. Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles.

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Les p orphyries Frédéric Cotton Axelle Gilles Centre Belge des Porphyries

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Presentation Transcript

  1. Les porphyriesFrédéric CottonAxelle GillesCentre Belge des Porphyries

  2. Porphyries “Obscure diseases with confusing names considered only when the need for a diagnosis is desperate” Antony McDonagh, 1997

  3. Porphyries Présentation clinique Prise en charge thérapeutique Dr A.Gilles

  4. Cas 1 15/05: urgences, femme 26 ans, origine polonaise douleurs abdominales +++ analyses: EMU + culture diagnostic: infection urinaire 18/05: urgences douleurs abdominales depuis 3 jours anamnèse: pas de médicament, pas d'alcool, cigarettes 1 paquet/j notion de porphyrie chez la sœur examen physique: normal analyses: AST - ALT: 1.1x amylase - lipase - CRP - HCG: N diagnostic: colon spastique traitement: buthylscopolamine

  5. Cas 1 6/07: urgences convulsions, traitées par diazepam analyses: Na+: 105 mmol/L - urée, créatinine: N - AST 3x, ALT 1.1x Na+ur: 182 mmol/L, osmolalité: 633 mOsm/Kg CT scan cérébral: N, échographie abdominale: N diagnostic: SIADH 7/07: transfert aux soins intensifs analyses: urine "porphyrines ?" porphyrines: +++ (HPLC: uroporphyrine I: 100x) PBG: +++ (PBG: 30x, δ-ALA: 10x) PBG déaminase: 1.2 U/gHb (2.1-4.3) traitement: hème arginate 4 x 200mg 13/07: transfert en médecine interne (PBG: N) 16/07: sortie porphyrie intermittente aiguë

  6. Cas 2 J1: labo privé  labo hôpital Erasme analyses: δ-ALA - homme 25 ans porphyrines: +++ PBG: +++ symptômes: psychoses, dégradation pemphigus bulleux transfert vers l'hôpital Erasme traitement: hème arginate 4 x 250mg analyses: urine: uroporphyrine: 50x, coproporphyrine III: 10x PBG: 5x, δ-ALA: 2x fluorescence plasma: 627 nm diagnostic: porphyria variegata J4: sortie

  7. Cas 2 patient psychotique depuis plusieurs années hospitalisé dans différentes unités psychiatriques nombreux médicaments inducteurs (valproate 600 mg/j) épisodes de dégradation fréquents  PBG urinaire mais pas de prise en charge ! porphyrie latente précipitée par des médicaments inducteurs ? maladie psychotique causée par des attaques répétées ?

  8. Cas 3 patiente née en 12/1984 1992: "sensibilité au soleil" depuis l'âge de 8 ans suivie par son généraliste injection annuelle de corticoïdes dépôt 2007: stop injections 07/2010: Espagne: sensation intense de brûlure au soleil avec œdème des pieds et des mains 15/07 – Belgique: injection annuelle de corticoïdes dépôt rupatadine + flaminal hydro 23/07 - dermatologue: purpura croûte sur le nez et le dos des mains 2 bulles sur le pied

  9. Cas 3 biologie: MCV: , MCH:  ferritine AST, ALT, GGT: N patiente née en 12/1984 porphyrines érythrocytaires: Protoporphyrine libre: 8.4 µmol/L RBC (<0.3) Zn protoporphyrine: 3.11 µmol/L RBC (<1.2) plasma: pic de fluorescence à 630 nm protoporphyrie: Zn-PP/tPP protoporphyrie érythropoiétique (EPP): 4-13% X-linked Dominant Protoporphyria (XLDPP): 19-65%

  10. Classification • Hépatiques: • Déficience en ALA déhydratase ADP • Porphyrie aiguë intermittente AIP • Coproporphyrie héréditaire HC • Porphyrie variegata VP • Porphyrie cutanée tardive PCT • Erythropoïetiques: • Porphyrie érythropoïetique congénitale CEP • Protoporphyrie héréditaire EPP

  11. Classification « clinique » • Aiguës: • AIP (ADP) • Mixtes: • HC • VP • Cutanées: • PCT • EPP • CEP

  12. Les 3 porphyries dites « aiguës » Sont celles qui se présentent sous forme de crises Deux d’entre elles ont aussi des symptômes cutanés

  13. Prévalence • Post pubertaire rare après la 5ème décade • Femmes 80% • Panethnique • AIP la plus fréquente1 à 8/100000 à 2/1000 en Suède • VP et HC moins fréquents • Nombreux cas latents! • 80% porteurs demeureront asymptomatiques • 66% porteurs: excrétion normale ! 100% dans l’enfance

  14. Présentation clinique

  15. Les porphyries génératrices de crises Ont des symptômes aigus identiques et sont sur cette base indistinguables entre elles

  16. Facteurs précipitants Des crises porphyriques

  17. Le bloc enzymatique est une condition nécessaire mais pas suffisante au déclenchement des crises…

  18. Induction des crises par les médicaments Déficit enzymatique héréditaire Induction du cytochrome P450 Déplétion du pool hémique régulateur Activité accrue de l’ALA-S hépatique Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

  19. www.drugs-porphyria.org

  20. Jeûne :facteur sous estimé Jeûne Glycémie basse Induction de l’hème oxygénase hépatique Activation du PGC-1alpha Diminution du taux d’hème hépatique Augmentation des taux d’ALAS Dérépression d’ALA S Augmentation des taux sériques et urinaires d’ALA et PBG Accumulation de précurseurs et de porphyrines

  21. Oestrogènes • Période menstruelle! • Oestrogènes et progestatifs de synthèse: 25% des attaques • Mais grossesses paisibles • Et THS ménopause bien toléré • Analogues de la LHRH

  22. Les autres… • Le stress: infections, maladies, chirurgie • uprégulation du gène de l’hème oxygénase • L’alcool et ses métabolites : 26% • Le tabagisme: hydrocarbones aromatiques polycycliques inducteurs du cyP450

  23. Crise aiguë Les symptômes

  24. Neurovégétatifs: • Douleurs abdominales 95% • Vômissements 72% • Constipation 70% • Examen et imagerie abdominale: banal • Sudation • Tachycardie 60% • Hypertension • Atteinte du SNC: • Symptômes psychiatriques: 20 à 30 % • Anxiété, dépression, désorientation,confusion, hallucinations, épilepsie • Neuropathie motrice: • De gravité variable: faiblesse musculaire 68%

  25. Physiopathologie COOH CH2 CH2 C=O CH2 NH2 COOH CH2 CH2 CH2 NH2 COOH CH2 CH2 CH-NH2 COOH ALA GABA Ac. glutamique

  26. L’hyponatrémie sévère • Pertes gastro intestinales • Dilution par des solutions glucosées • SIADH?

  27. Démarche diagnostique 1° screening 2° caractérisation 3° activité enzymatique 4° testing génétique

  28. Traitement Mieux vaut prévenir que guérir…

  29. D’abord ne pas nuire! De nombreux médicaments sont inducteurs et peuvent aggraver la situation!

  30. Mais ne jamais surseoir à un traitement Lorsque les fonctions vitales du patient sont menacées!

  31. Non spécifiques • Arrêt de toute médication ou comportement suspect • Traitement des infections intercurrentes • Phénothiazines , lorazépam • Péthidine ou morphine • B-bloquants • Bien surveiller la fonction respiratoire

  32. Supplémentation nutritionnelle • Comme pour tout patient en situation de stress… • 300 à 400 g de glucose • Le glucose diminuerait l’activité et la transcription de l’ALA synthase • Adapter apports sodés!! • Jadis traitement de première ligne • A l’heure actuelle le traitement exclusif par glucose relève de la mauvaise pratique!

  33. hemine (heme-arginate) LEtraitement spécifique • Dérivé de RBC humains • 3 à 4 mg/kg/j pdt 4j • 100 ml sérum physiologique • 30 minutes • Changer KT tous les jours • 453,13 euros l’ampoule Bf

  34. Suivi de l’excrétion

  35. Peut s’administrer • En crise: traitement de 4 jours • Ou prophylactiquement : 1 jour • chez les patient(e)s avec crises récurrentes

  36. Effets secondaires • Thromboses • Solutions d’albumine • Rasc! • Surcharge en fer • suivre les taux de ferritine • Pas d’interaction médicamenteuse

  37. Pronostic des crises aiguës • Diagnostic précoce et meilleure prévention • Diminution de la survenue de crises • 60% chez les patients précédemment symptomatiques • 95 % chez les patients non symptomatiques • Crises graves: mortalité 10 à 40%

  38. Porphyrie et hépatocarcinome • 10% de la mortalité dans les porphyries aiguës • Risque accru 27% contre 0,2%! • écho et alpha foetoprotéine: • 1x/6 mois chez les plus de 50 ans

  39. Porphyries Et manifestations cutanées

  40. Physiopathologie L’absorption d’energie photonique → état excité, instable → un transfert d’énergie sur d’autres molecules Soit via une émission : • d’un rayonnement de phosphorescence • d’un rayonnement de fluorescence • d’énergie thermique Soit (surtout) • via une reaction photochimique secondaire (oxygène)

  41. Physiopathologie Lésions cellulaires soit • directes • secondaires à la réaction photochimique La réaction photochimique induit : • peroxydation lipidique (rupture membranaire) • photoxidation des acides aminés (alteration enzymatique) • Une activation du complément et une liberation de médiateurs inflammatoires

  42. Physiopathologie Uroporphyrine : hydrosoluble : toxique pour les enzymes cytosoliques ou dérivés du tryptophane Protoporphyrine : liposoluble : toxique pour les membranes (peri-cytoplasme et organelles) Les symptômes seront donc corrélés avec le type de porphyrines qui se sont accumulées dans differents compartiments cutanés

  43. La porphyrie cutanée tardive La plus fréquente des porphyries 1/25000 à 1/5000 H>>>F

  44. Trois types • I: sporadique 80% • Activité UROD normale dans les RBC et • diminuée dans le foie • II: congénital 20% • Activité UROD = 50% dans toutes les cellules • III: plusieurs membres de la famille atteints • physiopathologie inconnue

  45. Physiopathologie uroporphyrinogène Sous produits de l’oxydation CYP1A2 uroporphyrine fer Inactivation de l’UROD PCT

  46. Facteurs de risque • Surcharge en hépatique en fer • Surconsommation éthylique • Infection à HCV: • association dans 8 à 20% des cas ( jusqu’à 60/80%) • Infection à HIV • Œstrogènes et grossesse • Tabagisme • Hexachlorobenzène • IRC

  47. PCT et HCV • Prevalence globale 50% • Variabilité géographique • Phyiopathologie: • Decompartimentalisation du fer cellulaire • Diminution du glutathion diminution de la réduction des uroporphyrines oxydées  inhibition de l’UROD • hépatosidérose

  48. Métabolisme du fer et PCT • Surcharge hépatique en fer progressive • Association avec mutation de HFE • C282Y: 42% dont 15% homozygotes • H63D: 31% dont 8% homozygotes

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