抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药

抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药抑制中枢神经系统的药物镇静催眠药、抗癫痫药和精神障碍治疗药 Sedative-hypnotics, Antiepileptics and Psychotherapeutic Drugs

第一节镇静催眠药 Sedative-hypnotics • 第二节抗癫痫药 Antiepileptics • 第三节精神障碍治疗药 Psychotherapeutic Drugs

镇静催眠药 Sedative-hypnotics • 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines • 巴比妥类药物 Barbiturates • 其它类药物

1. 苯二氮卓类药物 Benzodiazepines • 发展及结构类型 • 构效关系 • 作用机制 • 体内代谢 • 理化通性 • 代表药物：地西泮

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ① 1960’年代以来发展起来的，具有镇静、催眠、抗焦虑、中枢性肌肉松弛、抗惊厥等作用。 ② 具有由一个苯环和一个七元亚胺内酰胺环拼合而成的苯二氮卓母核。

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ③ 氯氮卓Chlordiazepoxide（又名利眠宁Librium）是本类中第一个用于临床的药物（60年），副作用小，其发现纯属偶然目标产物误认产物

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ④ 经构效关系研究，得到地西泮Diazepam（又名安定Valium），及一系列同型药物

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑤ 在1, 2位上拼合三唑环，增加代谢稳定性及与受体亲合力，作用增强

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑥ 在1, 2位上拼合咪唑环，起效快，作用短，碱性较强咪达唑仑Midazolam 氯普唑仑Loprazolam

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑦ 在4, 5位上拼合四氢噁唑环，得生物前体药物

1). 苯二氮卓类药物的发展及结构类型 ⑧ 以噻吩代替苯环，保留安定作用

苯二氮卓类药物的结构类型

2). 苯二氮卓类药物的构效关系 • A环 • 7位引入吸电子取代基，活性增强，顺序为NO2﹥CF3﹥Br﹥Cl • 在6、8或9位引入这些取代基则活性降低 • 苯环被其他芳杂环如噻吩、吡啶等取代，仍有较好活性，其他芳杂环活性下降

2). 苯二氮卓类药物的构效关系 • B环（1）＊是活性必需结构＊ 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、环丙甲基等基团＊ 2位羰基氧以硫取代，或变为甲胺基，活性下降

2). 苯二氮卓类药物的构效关系 • B环（2）＊ 3位引入羟基使毒性下降＊ 4, 5位双键饱和，活性下降＊ 5位苯环专属性很高，代以其他基团则活性降低＊ 1, 2位或4, 5位拼合杂环可提高活性

2). 苯二氮卓类药物的构效关系 • C环＊是活性必需结构＊ 2′位引入吸电子基，活性增强 Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥CF3﹥H ＊其他取代基无论引入到2’、 3’或4’位，均使活性降低

2). 苯二氮卓类药物的构效关系 • 3位手性中心与B环构象，对映体活性强弱，假平伏键

3). 苯二氮卓类药物的作用机理 • 中枢神经抑制性递质－氨基丁酸（GABA），作用于GABA受体（配体依赖性Cl-通道），使与其偶联的Cl-通道开放增多， Cl-进入细胞内增加，产生超极化而致中枢神经系统抑制。 • 苯二氮卓受体与GABA受体复合 • 当苯二氮卓类药物占据苯二氮卓受体时，促进GABA与其受体的结合，使Cl-通道开放的频率增加，产生中枢抑制的药理作用。

苯二氮卓受体拮抗剂 • 用于苯二氮卓类过量或中毒，及麻醉解除氟马西尼 Flumazenil 单独使用无活性

4). 苯二氮卓类药物的体内代谢

5). 苯二氮卓类药物的理化通性 • 空气中稳定，酸、碱中受热水解

6). 苯二氮卓类药物的代表药物 地西泮 Diazepam 口服后，胃液中4， 5位水解开环；肠道内又闭环成原药。 1位去甲基及3位羟基化的代谢产物奥沙西泮仍有活性

Chemical name of Diazepam 7-Chloro-1,3-dihydro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one 3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine 1,2-Dihydro-3H- 2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine 1,3-Dihydro-2H-

6). 苯二氮卓类药物的代表药物 Diazepam的合成路线

选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药选择性作用于中枢苯二氮卓受体亚型BZR1的催眠药唑吡坦 Zolpidem

2. 巴比妥类药物 Barbiturates • 结构 • 分类 • 理化通性 • 构效关系 • 体内代谢 • 代表药物：苯巴比妥

1). 巴比妥类药物的结构 巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥类 Barbiturates

2). 巴比妥类药物的分类（1）

3). 巴比妥类药物的理化通性 • 互变异构性 • 酸性 • 易水解性

巴比妥类药物的互变异构 内酰胺 Lactam 内酰亚胺 Lactim Barbituric acid Monolactim Dilactim Trilactim

巴比妥类药物的酸性 • 巴比妥类的酸性取决于分子中取代基的数目。未取代、1-取代、5-单取代、1,3-双取代和1,5-双取代都具强酸性。5,5-双取代呈弱酸性，能溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液中形成钠盐，但不溶于碳酸氢钠溶液。

巴比妥类药物的不稳定性 • 易水解开环，速度及产物取决于pH及温度。随pH及温度的升高，水解加速 + CO2

4). 巴比妥类药物的构效关系 • 酸性解离常数对药物作用的影响 • 脂水分配系数对药物作用的影响

酸性解离常数对药物作用的影响

脂水分配系数对药物作用的影响（1） • lgP值～2.0的药物，易于透过血脑屏障 • 5位上需有两个亲脂性取代基，且取代基的碳原子总数为4 ~ 10，最好7 ~ 8 • 烯烃取代，体内易氧化，作用时间短 • 引入卤素，增强作用；引入OH，NH2，RNH，CO，COOH，SO3H等，作用丧失

脂水分配系数对药物作用的影响（2） • 酰胺N上引入甲基，增加脂溶性，降低酸性，故起效快作用短；若两个酰胺N上均引入烷基，则转为惊厥作用 • 2位羰基氧以硫代替，脂溶性增加，进入CNS快，起效快；同时也易于再分布到其他组织，持续作用时间短。若为2,4-二硫或2,4,6-三硫代物，则作用降低或消失

5). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（1） • 5位取代基的生物氧化（1）

4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（4） • 酶促水解开环

4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（5） • 脱硫

4). 巴比妥类代谢过程对药物作用的影响（6） • N－脱烃基

巴比妥类药物的使用限制 • 疗效确实，生产简便，历史悠久 • 停药反跳 • 成瘾性 • 肝酶诱导活性，耐药性 • 过量引起中毒，甚至死亡

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