Метаболический синдром. Жировой гепатоз . Вопросы диагностики и лечения

1. Метаболический синдром. Жировой гепатоз. Вопросы диагностики и лечения Д.м.н. профессор Л.Т. Пименов Зав. кафедрой врача общей практики и внутренних болезней с курсом скорой медицинской помощи ФПК и ПП медицинской академии г. Ижевск

2. В течение НАЖБП, выделяют 3 стадии: — неалкогольный стеатоз: избыточное накопление жира в ткани печени (>3% от массы органа) с развитием дистрофии — стеатогепатит, где присутствуют воспаление, фиброз и некроз гепатоцитов — ЦП с наличием фиброза, узлов регенерации и нарушением архитектоники органа

3. Эпидемиология • НАЖБП в странах Европы и США достигает 70 % среди всех диффузных болезней печени (по данным обращаемости) • По эпидемиологическим данным распространенность НАЖБП в популяции Сев. Америки и Европы наблюдается у 23 – 40 % населения (Clark J.M. И др., 2002г) • Европейские исследования 2000 -2004 ггНАЖБП определяется: у 50 % при СД2 76 % при ожирении 50 % при дислипидемии 100 % при СД2 + ожирение

4. Частота выявления НАС - гепатита среди всех больных с НАЖБП составляет: 5,7% - 20% - 50% ( Silverman J.F. и др. , 1990; Mc Cullough A.J. 2005г.) Первое эпидемиологическое исследование по НАЖБП в России среди больных, посещающих поликлиники 30 754 чел. 18 – 80 лет Выявлена у 27% обследованных и только 1 % знали о наличии у них заболевания 80,3 % - стеатоз 16,8 % - гепатит 2,9 % - ЦП. (DIREGL 190,3 2007г.)

5. Этиология НАЖБП — в рамках МС, в условиях ИР (даже при отсутствии ожирения) — СД2, НТГ — дислипидемия — лекарственные препараты — синдром мальабсорбции — синдром избыточного бактериального роста в тонкой кишке — быстрое похудание — воспалительные болезни кишечника — длительное парентеральное питание

6. НАЖБП и метаболический синдром • МС – по всем рекомендациям: — увеличение массы висцерального жира — инсулинорезистентность (с гиперинсулинемией) и дополнительные критерии: АГ, ↑ ТГ, ЛПНП, гипергликемия натощак, НТГ, ↓ЛПВП Частота и роль при МС НАЖБП?

7. НАЖБП у 100 % больных МС, в т.ч гепатит у 41,7 % больных • у 20 % больных стеатогепатитом↑АСТ, АЛТ

8. Инсулинорезистентность – основная составляющая МС ↓ Нарушения поступления глюкозы в клетки ↓ Усиление липолиза (на фоне энергетического голода) ↓ ↑ СЖК в циркуляции, в клетках, ↑ ТГ ↓ Эффект липотоксичности, в т.ч. в печени ↓↓ прямо и через иммуновоспалительные реакции (Chalasani, 2003)

9. Т.о., патогенез стеатоза печени при МС — ↑ поступления СЖК в печень — ↑ синтез СЖК в митохондриях гепатоцитов — ↓ элиминация ТГ из печени (в основе: инсулинорезистентность)

10. «Гормональный вклад»(Tolman K. G.и др., 2009; Keith J., 2007) При МС: 1) ↑ уровень лептина ↓ он стимулирует воспаление и фиброз 2) блокада адипонектина, тормозящего синтез соединительной ткани

11. Морфологическая картина стеатоза печени впервые описана у злоупотребляющих алкоголем • Затем идут описания стеатоза при СД В 1980 г. J.Ludvig описал стеатоз как самостоятельную единицу при отсутствии «алкогольного вклада»

12. Морфология НАЖБП(E. Brunt и др., 2001) Основное – крупнокапельная жировая дистрофия гепатоцитов Гистологическая классификация: О – стеатоза нет I степень – в патологию вовлечено 33% гепатоцитов II степень – 33 – 66% III степень > 66%

13. Не исключено, что 60 – 80 % т.н. криптогенных ЦП являются исходом ранее нераспознанного НАС – гепатита, т.к. известна и т.н. «лестница печёночных событий» Стеатоз печени ↓ гепатит ПГ фиброз печени ↓ ЦП ↓ Карцинома

14. В настоящее время активно изучается ассоциация ряда ФР CC3 с НАЖБП Среди В общей больных популяции — Дислипидемия 75,9% 37,6% —Гиперхолесте- ринемия 68,8% 33,5% — Ожирение 56,2% 35,9% — АГ 69,9% 41,8% (DIREG L 1903, 2007г.)

15. С другой стороны, НАЖБПпринадлежит важная роль в формировании ФР ССЗ (ЦНИИГ, 2011): • Основной синтез холестерина осуществляется в печени • Патология липидного обмена начинается на уровне гепатоцита • При этом, печень рассматривается, как орган – мишень для атерогеннойдислипидимии _________________________________________________ Вопросы: А. Статины и печень? Б. Метаболизм кардиологических фармакопрепаратов в печени, т.е. их гепатотоксичность? В. Что происходит при уже имеющейся патологии печени?

16. НАЖБП рассматривается как маркёр кардиоваскулярной патологии: — увеличивается толщина эпикардиального жира ↓ диастолическая дисфункция — отсутствует ночное ↓ АД — изменяется толщина интима – медиа — ↑ уровень провоспалительныхцитокинов

17. Проспективные зарубежные исследования 2005 – 2008гг показали, что с/с заболевания – главная причина смерти среди больных с НАЖБП

18. Прогрессирование стеатоза сопровождается воспалением печени, чему способствуют: • дислипидемия, перегрузка клеток СЖК • продукты оксидативного стресса, ПОЛ • активация провоспалительныхцитокинов • эндотоксемия, связанная с дисбиозом0 кишечника √ ↑ продукции провоспалительныхцитокинов √ ↑ экспрессии рецепторов клетки к провоспалительнымцитокинам

19. Сложной является диагностика жирового гепатоза —анамнез (алкоголь, вирусы, профессия) — АСТ, АЛТ — ↑Б (12 -17%), ЩФ, ГГТП (40 – 60%) — УЗИ – чувствительность 89%, специфичность 93% (↓ при ожирении) — КТ — эластометрия, эластография — морфологические исследования (для окончательного диагноза)

20. 1. Предлагается расчёт т.н. Индекса Жировой печени (стеатоза) ГГТП, ИМТ, окружность талии (см), ТГ (мг/дл) ≤ 30 – нет, ≥ 60 – есть (Belogni J., 2006) 2.Стеатотест (в комплексе тестов Фибромакс) α-2 - макроглобулин, аполипопротеин АI, гаптоглобин, ГГТП, АЛТ, ОБ, Х, ТГ, гликемия натощак, ИМТ, пол, возраст Затем идёт расшифровка по наличию и степени стеатоза

21. Как часто определяется сочетание дислипидемии, МС, НА – стеатогепатоза? 1. При МС С – гепатоз имеется у 100% больных 1а. Наши данные: у 58,2% больных (п=110 чел.) 2. Как часто определяется при МС дислипидемия? 2а. Источники: 50 – 100% 2б. Наши данные: в 100% случаев, 51% - с гиперТГ (Пименов Л.Т., Сметанин М.Ю., 2011)

22. УЗИ — НА- стеатогепатоза у женщин с МС — диффузное повышение эхогенности печени — обеднение сосудистого рисунка на периферии органа — снижение звукопроводимости (дистальное затухание ультразвука) — на фоне сохранения однородной структуры печени (Л.Б. Лазебник, 2005; Ш. Шерлок, Дж. Дули, 2003)

23. Частота выявления НАС – гепатоза у больных МС по данным УЗИ 00(М.Ю. Сметанин, 2008 – 2010 гг.): n = 110 Стеатозn =64 (58,2%) у всех - холестероз печени Ж.П. Патологии n = 46 (41,8%) печени нет

24. Дислипидемия— ФР атеросклероза, ССЗ и НАЖБП Печень в развитии атерогенной дислипидемии и орган мишень развитие НАЖБП ограничения адекватной гиполипидемической терапии (?) необходимость назначения гепатопротекторов (?)

25. Лечение атерогеннойдислипидемии — ингибиторы ГМК – КоАредуктазы (статины) — комбинированная терапия: статины + блокаторы абсорбции холестерина (эзетимиб), статины + фибраты — фибраты — н. кислота — смолы — омега – 3 полиненасыщенные Ж.К. — кишечные антисептики, пре- и пробиотики

26. Классическими препаратами для лечения дислипидемии являются статины, но: исходная патология патология печени, печени связанная с дислипидемией сдерживают нас в назначении статинов

27. В частности, хорошо известны отрицательные эффекты статинов: — ↑трансаминаз — миалгия, миопатия (КФК) — даже при исходном нормальном уровне АСТ, АЛТ возможно возникновение токсического гепатита у 1-5% больных (В.А. Исаков, 2008; Э.П. Яковенко и др., 2009 и мн. др.)

28. В этой связи, в литературе сегодня активно обсуждается вопрос о лечебном использовании при НА – жировом гепатозе препаратов УДХК, влияющих на синтез холестерина

29. Энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (ЖК) урсодезоксихолевая кислота – действующее вещество препарата УРСОСАН: - это третичная желчная кислота, которая образуется в организме в результате синтеза из холестерина и энтерогепатической циркуляции - присутствует в желчи человека в норме в небольших количествах 0,1- 5% от общего пула желчных кислот Тонкая кишка Печень Желчный пузырь Синтез желчных кислот в организме Портальная циркуляция Толстая кишка 95% абсорбции (активный транспорт) *Пассивное всасывание Вторичные и третичные желчные кислоты Экскреция (300-600 мг/сут)

30. ЛЕЧЕБНЫЕ ЭФФЕКТЫ УРСОСАНА Антихолестатический блок • Антихолестатический • Литолитический • Гипохолестеринемический Гепатопротективный блок • Гепатопротективный • Цитопротективный • Антифибротический • Иммуномодулирующий • Антиоксидантный • Регуляция апоптоза Антиапоптотический эффект в отношении клеток печени и желчевыводящих путей Стимуляция апоптоза в слизистой толстого кишечника

31. Пероральный прием УДХК на протяжение 2 недель и более приводит к тому, что она становится доминирующим компонентом желчи, вследствие чего начинают проявляться ее лечебные свойства

32. Ratziu V. и др. (2009) в Рандомизированном двойном слепом исследо- вании показали: 126 больных НАС - гепатитом 30 мг/кг УДХК 12 мес. ↓АСТ, ↓ АЛТ, ГГТП • Landor R. и др. (2008г.) 166 больных НАСГ 15 мг/кг 6 мес. Достоверная динамика отмеченных показателей отсутствовала

33. Многие исследователи отмечают выраженный благоприятный клинический эффект при НАЖБП комбинированной терапии (статины + урсосан)

34. ДЛЯ ЧЕГО НЕОБХОДИМА КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ с УРСОСАНОМ? • Чтобы добиться достаточного эффекта терапии статинами • Чтобы нивелировать побочные эффекты используемых препаратов –статинов. Комбинированная гиполипидемическая терапия вместе с УДХК (УРСОСАНОМ) проводится при: • выраженной гиперлипидемии, когда монотерапиястатинами не позволяет достичь целевых значений ХС-ЛНП или ТГ (C. Blum, 2001) и есть необходимость усилить эффект статинов добавив препарат, обладающий синергическимсо статинами эффектом, избежав при этом увеличения дозы статинов и связанных с этим побочных эффектов • при повышении печеночных ферментов выше 3 норм на фоне применения статинов • у пациентов с НАЖБП в стадии стеатогепатита (повышение трансаминаз более 3 ВГН) • у пациентов с заболеваниями печени + терапией статинами

35. ПРЕИМУЩЕСТВА КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ • Устранение или уменьшение выраженности побочных эффектов, возникающих при монотерапии гиполипидемическими препаратами в высоких дозах. • Повышение эффективности гиполипидемической терапии за счет дополнительного снижения уровня ОХС и ХС-ЛНП; • Усиление эффекта по снижению триглицеридов у лиц с комбинированной ГЛП и выраженной гипертриглицеридемией I, IV и V типов; • Оптимизация гиполипидемической терапии по показателю стоимость/эффективность.

36. КОМБИНАЦИЯ УДХК СО СТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (1) [Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial] Author information Author/s: Cabezas Gelabert, R (R); Affiliation: Servicio de Medicina Interns, Hospital Sant Pau, Barcelona. Journal and publication information Publication Type: Clinical Trial; Comparative Study; English Abstract; Journal Article; Randomized Controlled Trial Journal: Revista clinics espancla (Rev ClinEsp), published in Spain. (Language: spa) Reference: 2004-Dec; vol 204 (issue 12) : pp 632-S Пациенты с гиперхолестеринемией, не ответившие на терапию статинами 4 месяца терапии Группа Симвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. Группа контроля Симвастатин 40 мг/сут. УДХК ХС-ЛНП (р=0,0034) 118,8±8,6 мг/дл 154,8±12,2 мг/дл Gabezas G., 2004 г

37. КОМБИНАЦИЯ УДХК СО СТАТИНОМ У ПАЦИЕНТОВ С ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ (2) [Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial] Author information Author/s: Cabezas Gelabert, R (R); Affiliation: Servicio de Medicina Interns, Hospital Sant Pau, Barcelona. Journal and publication information Publication Type: Clinical Trial; Comparative Study; English Abstract; Journal Article; Randomized Controlled Trial Journal: Revista clinics espancla (Rev ClinEsp), published in Spain. (Language: spa) Reference: 2004-Dec; vol 204 (issue 12) : pp 632-S Пациенты с гиперхолестеринемией, не ответившие на терапию статинами 4 месяца терапии Группа Аторвастатин 20 мг/сут. УДХК 300 мг/сут. Группа контроля Аторвастатин 40 мг/сут. УДХК ХС-ЛНП (р=0,0037) 94,6±6,1 мг/дл 138,7±9,0 мг/дл Gabezas G., 2004 г

38. ДОКАЗАТЕЛЬНАЯ БАЗА КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ УДХК И СТАТИНОВ У ПАЦИЕНТОВ ГИПЕРХОЛЕСТЕРИНЕМИЕЙ По результатам рандомизированногопроспективного испанского исследования CabezasGelabert R с соавторами (2004) была показана эффективность применения комбинированной терапии статинами в низких дозах и УДХК при лечении пациентов с первичной и семейной гиперхолестеринемией, которые не отвечали на лечение симвастатином или аторвастатином в виде монотерапии Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (4 пересмотр, 2009)

39. ПРОБЛЕМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ ПРИ ССЗ Пациенты с ССЗ обычно имеют целый ряд коморбидных заболеваний и получают одновременно и в течение длительного времени большое количество лекарственных препаратов, что увеличивает риск развития нежелательных явлений, связанных с лекарственными взаимодействиями и гепатотоксичностью! Терапия статинами у больных с гиперферментемиямиспозиции безопасности (влияние на печень) Пациентам высокого и очень высокого риска развития ССО со «скомпромен-тированной» печенью (сопутствующими заболеваниями печени и умеренной гиперферментемией) может быть рекомендована комбинированная гиполипидемическая терапия с гепатопротекторами, в том числе УРСО-ДЕЗОКСИХОЛЕВОЙ кислотой (УРСОСАН) 250–750 мг в сутки, позволяющая достичь большего гиполипидемического эффекта при хорошей переносимости лечения. Российские рекомендации по диагностике и коррекции нарушений липидного обмена (4-й пересмотр, 2009 г)

40. Предлагается следующий алгоритм лечения НАБП (стеатогепатита) (клиника академика В.Т. Ивашкина, 2009г): Дислипидемия АСТ/АЛТ + МС (гепатит) < 3N >3N статины + УДХК УДХК

41. Дислипидемия с риском с/с катастроф(О.М. Драпкина и др., 2011г.) Болезни печени (-), АЛТ, АСТ < 3N ------------------------ ↓ Да, статины, риск побочных эффектов низкий НАЖБП и ферменты < 3N,Б=N ------------------------ ↓ Статины под строгим контролем функции печени, возможно, в последующем УДХК Патология печени и ферменты > 3 N ---------------------- ↓ Препараты УРДХК (статинып/п)

42. Лечение • Данные клиники академика В.Т. Ивашкина (2007 - 2009 гг): √ НАБП (гепатит) при МС с различными сдвигами АСТ и АЛТ: — при АСТ/АЛТ < 3Nсимвастатин (20мг) + урсосан (750мг) —при АСТ/АЛТ > 3Nурсосан, а затем симвастатин ------------------------------------------------------------ ↓ Достоверное ↓ АСТ и ↓ АЛТ √ Динамика дислипидемии при МС в ходе приёма УДХК (урсосана) – 3-6 месяцев ↓ ОХС ↓ ТГ ↓ ЛПНП

43. В лечении стеатоза обсуждается также применение : — пентоксифиллина — метформина — пробиотиков — появились данные о благоприятном эффекте эссенциальныхфосфолипидов

44. Схема лечения √n= 64 больных с МС и стеатогепатозом √2 подгруппы: • 30 больных – аторис (20 – 40 мг/сут) • 34 больных - аторис (20 – 40 мг/сут) + урсосан (750 мг – 1000 мг/сут) Лечение в течение 6 месяцев

45. Основные результаты Липиды 1. Монотерапиястатинами: ↓ ОХС, ↓ ХЛПНП, ↑ ЛПВП, (+ - ) ТГ 2. Комбинированная терапия: ↓ ОХС, ↓ ЛПНП, ↑ ЛПВП, ↓ ТГ (!) УЗИ 1. Монотерапия: явное улучшение у 11 из 30 больных. • Комбинированная терапия: полная редукция УЗ-картины у 28 из 34 больных Ферменты 1. Монотерапия: ↑ АСТ, но в пределах референсных значений 2. Комбинированная терапия: динамика отсутствовала

46. Благодарю за внимание !