술 중 항혈전제 요법 : 심근경색의 위험이 높은 환자에서의 지속 요법의 사례

1. 술 중 항혈전제 요법:심근경색의 위험이 높은 환자에서의 지속 요법의 사례 (Perioperative antiplatelet therapy: the case for continuing therapy in patients at risk pf myocardial infarction) P.-G Chassot. A. Delabays and D.R.Spahn British Journal of Anaesthesia 99 (3): 316-28 (2007) R3. 백철민

2. 이 저널의 요점 • 항혈소판제(antiplatelet drugs)를 장복해야 하는 환자의 경우에 있어서, ⇒ 수술 중 과다 출혈을 피하기 위한 투약 중단에 의해 발생되는 심장동맥 혈전증(coronary thrombosis) 발생 위험이 계속적 투여에 의한 과다출혈의 위험보다 크다. ∴ Myocardial ischemia나 death의 risk management를 위해서는 Close space 에서 Bleeding이 생기지 않는 한은 수술중에도 항혈소판제의 투약을 중단해서는 안된다

3. 서 론 • 뇌혈관이나 심혈관 위급상황(cerebro- & cardiovascular events) ① 병리적 요인: ㉠ 죽상판(atheromatous plaques)의 불안정성(instability)이나 ㉡ 혈전생성 성향(thrombogenecity) 例1) 급성 심장 발작이나 술 후 MI의 발생은  불안정한 죽상판의 붕괴와 이로 인한 혈전 생성에 의한 것이다. 例2) 다양한 세포성, 체액성, 신경증식성 유발 인자들이 죽상판을 불안정화시켜서  폐색성 혈전 생성을 야기할 수 있다 ② 예방을 위해서: 항혈소판제(Antiplatelet agents)가 널리 쓰이고 있다.

4. 서 론 • 급성심장동맥증후군(Acute coronary syndrome) ① 특징 : ㉠ 염증반응을 유발하는 상황과 ㉡ 혈액응고를 유발하는 상황과 밀접하게 연관되어 있다. 例) fibrinogen, C-reactive protein, plasminogen activator inhibitor등이 증가되는 상황 ② 수술 후에는 ㉠ 내인성(Endogenous) catecholamines의증가 ㉡ 혈소판 점착성(platelet adhesiveness)의증가 ㉢ Fibrinolysis의 감소 등에 의해 보다 악화된다. 참고) ‘㉠~㉢’은 Acute coronary Synd.의 Acute phase reaction의 특징이다. • 심장동맥확장술(Coronary dilatation) 例) PCIs(percutaneous coronary interventions) ① 심장동맥內에 stent를 위치시키는 것이 포함되는데, ② 장기간의 항혈소판제의 사용이 필수적이고, ③ 시술받은 환자의 5%정도가 시술 1년 이내에 non-cardiac surgery를 받게 되므로 마취과의사는 수술을 전후한 기간 동안 항혈소판제의 지속적 투약에 대한 고민을 하게 됨

5. 서 론 • 최근의 연구 결과에 따르면,  수술 10일전부터의 항혈소판제 투약 중단은 재고되어야 한다. • 항혈소판제의 용도는, ① peripheral vascular disease ② carotid artery stenting ③ stroke의 재발 방지 ④ MI 방지 ⑤ DM과 같은 cardiovascular risk factors에 대한 1차적 예방 와 같이 다양하지만,  이 review 논문은CAD(Coronary artery disease)환자에 대한 항혈소판제의 Perioperative한 사용에 집중되어 있다.

6. 본 론 • 항혈소판제: 약리학 ⑴ 구분: ① Acetylsalicylic acid ② Thienopyridines ③ Platelet glycoprotein(GP)Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists ⑵ Statins는, ①~③과 함께 투약시혈소판 응집능(platelet aggregability)이 보다 더 감소되므로 함께 사용한다.

7. 본 론 1) 항혈소판제 • Acetylsalicylic acid ⑴ 하루 50~150mg 투약으로 Platelet COX-1의 완벽하고도 비가역적인 차단이 가능 ⑵ 정상 성인에서는 하루 150mg이하 투약시 출혈 위험이 증가되지만, 체중에 따라 하루 325mg까지 증량이 가능 ⑶ Aspirin의 투약 중단 時, 4~5일 이내에 혈소판 응집능이 부분적으로 회복된다 ⑷ 예방효과 : ① 1차적 예방으로서, 10년內 Vascular event의 발생가능성이 10%이상될 때, aspirin의 투약이 권장되고 ② 2차적 예방으로서, 심근 재경색률을 30% 감소시키고 뇌졸중의 재발률을 25% 감소시킨다. ∴ Aspirin은 coronary event나 cerebrovascular event시에도 중단해서는 안된다. ⑸ Heparin을 사용하지 않을 경우에는, 하루 300mg까지 투약중이어도, Regional이나 Neuraxial blockade의 금기가 아니다.

8. 본 론 1) 항혈소판제 • Thienopyridines ⑴ Clopidogrel(상품명 Plavix, Loading dose : 300mg, Daily dose: 75mg)은 임상에서 쓰이고 있는 유일한 Platelet ADP(Adenosine diphosphate)-receptor antagonist임 ⑵ Unstable angina에서 MI의 risk를 18% 줄여주고 Coronary stent 혈전증(thrombosis)와 뇌졸중 재발을 30%감소시킨다 ⑶ 하지만, Spontaneous haemorrhage의 risk는 유병률 1~2%로서 38%까지 증대된다 ⑷ 치료시작 3~7일 후부터는 출혈시간은 1.5~3배까지 증가된다. ⑸ 반감기는 4시간이나, 약효는 7일이나 지속된다. (∵ 비가역적인 혈소판 기능 저해를 일으키므로) ⑹ Aspirin사용 후 혈액응고의 정상화는, 혈장에서 약물이 제거되는 정도에 의해서가 아니라, 혈류속으로 새 혈소판이 Release되는 정도에 크게 좌우된다. ⑺ Clopidogrel은 regional/Neuraxial blockade의 절대금기이다. ∴ 수술 5~7일 전에는 투약이 중단되어야 한다. ⑻ 필요시 Aspirin으로 대체 투약이 가능하다.

9. 본 론 1) 항혈소판제 • Thienopyridines(계속) ⑼ Aspirin과 동시에 투여되어Unstable coronary plaque나 coronary stents의 re-endothelialization phase중의 혈소판응집방지 약효를 높힌다. ∵① 환자 中 12~20%는 aspirin에 반응을 보이지 않고(특히, 여성 DM환자) ② 6~24%는 Clopidogrel 에 반응을 보이지 않으므로  이러한 항 혈소판제에 대한 저항성은 높은 MI 재발률이나 stent thrombosis를 설명해 준다. ⑽ 한 연구 결과에 따르면, Aspirin의 기능부전에 의한 Stent Thrombosis의 재발은 Clopidogrel의 용량을 늘린다고 해서 극복되지 않는다고 한다. ⑾ 특정 유전적 변이도 항혈소판제의 약효에 영향을 준다. 혈소판에 대한 Aspirin의 효과는 : GP-Ⅲa의 다형현상(Polymorphism)의 하나인P1A2에 의해 변화될 수 있는데, 이 유전자에 대해 ㉠ 이형(heterozygous)인 환자는 Aspirin요법下에서도혈소판 응집력이 그대로 보존되는데 비해, ㉡ 동형(homozygous)인 환자는 같은 용량을 투약함에도효과적으로 혈소판 응집력이 감소된다.

10. 본 론 1) 항혈소판제 • Glycoprotein(GP)Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists ⑴ 용도 : ① Coronary stents에서 급성 혈전증이 발생하는 것을 방지하는데 유용하므로  PCI後에 24~48시간 동안 투약함 ② Abciximab(상품명; ReoPro)은  강력한 receptor결합력을 보이는 반면 Tirofiban(상품명; Aggrastat)과Eptifibatide(상품명; Integrilin)는  약한 결합력과용량 의존적 약동학을 보인다. ⑵ Abciximab의 ① 불연속적인 투약時에는 12시간內에 receptor결합력은 70%까지 감소되지만, ② 연속적인 투약時에는 ㉠ 30분 이상인 출혈시간은 10~15분 정도로 감소되고, ㉡ 실질 혈소판 응집능은 48시간內에 회복되지만, receptor 차단 지속은 7일까지도 지속된다. ⑶ Tirofiban 의 ① 혈장반감기는 2시간에 불과하고 ② infusion을 멈춘 지 4시간 경과후에는, 혈소판 응집력은 정상의 50%까지 증대되고 출혈시간은 정상으로 돌아간다. ⑷ Eptifibatide의 ① 혈장반감기는 2.5시간이고 ② infusion 중단 6시간 후에는, 혈소판 응집력은 정상의 50%까지 회복된다.

11. 본 론 1) 항혈소판제 • Statins ⑴ LDL에 對한 작용과항염증효과 때문에 널리쓰인다. ⑵ NO의 형성을 증가시키고, 혈관평활근 증식을 감소시킨다. ∴ 혈소판 응집이 감소되고,PCI後 restenosis도 감소된다. 例1) 2816 case의 非심장수술 환자에 대한 후향성조사에 따르면, atorvastatin은 심장질환의 이환율과 사망률을 50%나 감소시켰다. 例2) 100인의 혈관수술 환자에서는, 30일간 치료後 6개월後에 살펴본 바에 따르면, 심혈관 관련 부작용이 26%에서 8%로 감소되었다. 例3) 223,010例의 심혈관질환자의 OP.에대한 후향성조사결과에 따르면, 심장수술에서의 사망률은 3.1%에서 1.9%로 감소되었고 혈관수술에서의 사망률은 6.1%에서 1.7%로 감소되었다. ⑶ 고위험군과 4년이상의 Long term mortality에서는 탁월한 약효를 보여줬지만, 수술 후 MI 유병률에서는 차이가 없었다. ∴ Perioperative period에도 Statins를 지속적으로 투약해야 한다.

12. 본 론 2) 경피적심장동맥재건술 • 경피적 심장동맥 재건술(Percutaneous coronary revascularization) ⑴ PCI직후에는 혈관내피의 파괴로 인해 혈관경화부위가 상당히 불안정해지게 된다. ∴ 이 시기에 非심장수술을 받은 환자의 MI유발률과 사망률은 내과적 치료를 받은 환자에 비해 5~10배까지 증가된다. ⑵ 항혈소판요법의 시행권장기간과 PCI後 非심장수술時 권장기간은 아래의 표와 같다.  약물 용제형 금속제 Stent인 DES(Drug-eluting metal stents)가 노출형 금속제 Stents인 BMS(Bare-metal stents)보다 항혈소판요법을 더 오래지속해야 함 (BMS의 경우에는 최소 4~6주만 시행하면되나, DES의 경우에는 최소 12개월을 실시해야함)

13. 본 론 2) 경피적심장동맥재건술 ⑶ 2658명의 PCI시술을 받은 환자에게 1년간Aspirin만 투약한 군과 Aspirin과 Clopidogrel의Dual antiplatelet therapy군間의 비교 연구에서,  Dual antiplatelet therapy를 한 군에서 심혈관계 사망률이나 MI 발생률이 31%나 감소되었다 ⑷ 하지만, CHARISMA등이 15,603명의 고위험 심혈관질환자들을 대상으로 해서 28개월 동안 행한 연구 결과에 따르면,  Aspirin단독 투여군에서 심혈관계사망률이나 MI발생률이 보다 낮게 유지되었다 ⑸ ∴ 상기⑶과 ⑷의 결과를 바탕으로  Clopidogrel과 Aspirin 병용요법은 일부 Unstable한 환자를 제외하고는 1년간만 지속하는 것이 바람직하다는 결론을 얻었다.

14. 본 론 2) 경피적심장동맥재건술 • DES사용시 새로 발견된 문제점들 ⑴ 2006년말에 DES사용후 6개월 경과후 혈전증이 현저히 증가될 수 있음이 알려졌다. ⑵ BASKET등은, BMS나 DES 시술 후 6개월간 Major event가 일어나지 않은 746명을 7~18개월사이에 Clopidogrel과 Aspirin 공동 투약군과 Aspirin 단독 투약군으로 나눠 추적조사를 하였는데, ① 공동투여군에서는, ㉠ Re-stenosis발생률은DES가BMS사용시에 비해 낮았으나 ㉡ Cardiac death나 MI발생률에는차이가 없었다. ② Aspirin단독투약군의 경우에는, ㉠ major event의 발생률은 DES(4.9%) 사용시가BMS(1.3%) 보다 높았다. ㉡ DES 혈전증 관련 Major event발생시 사망률은 19%에 이른다. ⑶ 4666명(BMS 3165명, DES 1501명)의 stent시술후 Clopidogrel 6개월 투약자를 대상으로 ① DES군中7~24개월에 지속적 투약 군의 사망률이나 MI발생률은3.1%에 불과했으나 7개월부터 투약을 중단한 군의 사망률이나 MI발생률은7.2%나 되었다. ② BMS사용군에서는, 7~24개월간 Clopidogrel의 사용여부에 관계없이 사망률이나 MI발생률에 차이가 없었다.

15. 본 론 2) 경피적심장동맥재건술 • DES사용시 새로 발견된 문제점들(계속) ⑷ 최근 Swedish Coronary Angiography and Angioplasty Registry에 등록된 DES시술자 6,033명, BMS시술자 13,738명에 대한 조사결과에 따르면, ① DES 시술 받은지 첫 ㉠ 6개월間 사망이나 MI 발생률은 13.7% 감소되었고 ㉡ 다음 한 해(7~18개월)동안에는 12.7%로 감소되었지만, ② 환자 8221명에 대한 중재분석(Meta-analysis)에 의하면, : DES가BMS를 시술 군에 비해 ㉠ 심장수술 뿐 아니라 ㉡ 비심장수술에서도 사망률이 높게 나타났고 ③ 또 다른 중재분석에 의하면, : 동맥경화의 정도가 비슷하면서 F/U 기간도 동일한 환자군에서 DES가BMS 시술 군에 비해 ㉠ Collateral flow index가 더 감소되었고 ㉡ 동맥폐쇄中 허혈 방지를 위한 Collateral flow도 더 부족했다. ④ DES시술 군의 Late F/U에서 급사와 Q-wave MI의 발생 역시 BMS시술 군에 비해 더 빈번했다. ⑸ 이러한 이유로 인해, : 비교적 빈번하게(12개월에 12~20%) event가 일어나는 BMS로 시술할 것인가 event는 거의 일어나지 않지만(12개월에 0.8~3%), 사망률이 큰(19~45%) DES로 시술할 것인가를 놓고 고민에 빠지게 된다.

16. 본 론 3) 항혈소판제의 금단 • 항혈소판제의 투약중단(Withdrawal of antiplatelet agents) ⑴ 과다출혈에 대한 공포로 인해, : 보통 수술이나 내시경적 시술 7~10일 전에 항혈소판제의 투약을 중단한다. ⑵ 하지만,투약을 중단하면 혈전유발효과가 생리적 균형을 깨어서  thromboxane A2가 과다하게 활성화되고 fibrinolysis가 감소되어  Coronary stent thrombosis와 MI 발생의 위험이 커진다. ⑶ DES를 시술 받은 지 첫 1년간 혈전생성률이 1.5%인 2,229명에 대한 연구결과, ① Clopidogrel의 투약중단이 Stent 혈전 생성의 가장 주요한 유발인자로 판명났고, ② stent thrombosis와 연관된 사망률은 45%나 되었다. ⑷ PCI후 ① 지속적으로 Clopidogrel을 투약한 환자군의 사망률은 0.7%인데 비해 ② 처음 한 달間 투약을 중단한 환자군의 사망률은 7.5%였고, ⑸ PCI후 1~12개월 사이의 재입원률은 ① 지속적으로 Clopidogrel을 투약한 환자군은 14%인데 비해 ② 처음 한 달間 투약을 중단한 환자군은 23%였다. ⑹ BASKET등의 연구에 의하면, ① Clopidogrel 투약중단 7~18개월사이의, MI나 급사발생률은 DES(4.9%)가 BMS(1.3%)시술군의 두배였다. ② PCI나 stenting시술 후 첫3주 동안, Major surgery를 위해 Clopidogrel투약 중단時, 사망률은 30%에서 86%로 증대된다

17. 본 론 3) 항혈소판제의 금단 • 항혈소판제의 금단 (Withdrawal of antiplatelet agents)(계속) ⑺ PCI와 DES시술 後 1년 이상이 경과된 경우라도, 시술 후 Aspirin의 단독투여를 지속하다가 3주 이상 중단하는 경우,  Stent thrombosis를 야기해서, MI나 사망을 야기하는 Acute coronary syndrome의 발생가능성이 2배 이상 증대된다. ⑻ 심장동맥질환(CAD)의 2차적 예방에 관련되어 50,279명에 대한 중재분석에 따르면, ① Aspirin 투여 중단時 심장합병증의 발생률은 3배나 증가되었고 ② 이는 coronary stent를 시술 받은 환자의 risk보다도 높은 것이었다. ③ Aspirin투약 중단 후 평균10.6일 후에 thrombotic events가 발생되었고 8.5일 경과 후에 coronary symptoms가 발생되었고 14.3일 경과 후에 cerebral vascular accidents가 발생되었다 ∴ 뇌혈관수술時에는 항혈소판제의 투약 중단이 최대 5~7일 이상 지속되면 안되고 수술 後 12~24시간 이내에 다시 투약이 시작되어야 한다. ④ Statins은 투약 중단 24시간 후에 Acute coronary syndrome이 발생되므로 surgical period에도 지속적으로 투약이 이뤄져야 한다. ⑼ ∴앞의 ⑵~⑻의 이유로 인해, ① Perioperative period동안 Antiplatelet therapy의 지속이 필수적이고 ② Stent(DES)시술을 받은 경우에는 PCI를 받은지 오랜시간이 경과하였더라도 Antiplatelet therapy는 지속되어야한다.

18. 본 론 4) 출혈 위험 • 출혈 위험 (Haemorrhagic risks) ⑴ 수술과 무관하게 ① 항혈소판제의 Dual therapy(Aspirin + Clopidogrel) 시행 時가 ② Aspirin 단독 투약 時에 비해 Severe spontaneous bleeding 발생률이 더 크다. (항혈전제연구자공동연구(Antithrombotic Trialist’s Collaboration, ATC)에 의하면 37%, CURE 임상의학 재단 에 의하면 27%) ⑵ 수술과 관련된 연구는 ① 정형외과의 Hip arthroplasty와 ② 심장 수술 中 CABG에 관련되어서만 이뤄져 있는데 ① Aspirin 단독 투약군과 ② Dual therapy(Aspirin + Clopidogrel)군에 대한 연구 결과는 다음과 같다.

19. 본 론 4) 출혈 위험 • Aspirin을 투약 中인 환자군 ⑴ 수술로 실혈中인 환자에 대한 Low-dose Aspirin 투약에 대한, 대규모 Review와 중재분석에 의하면, ① Aspirin단독 투약군은 수술로 인한 사망률이나 이환률의 증가 없이 수술中 중등도의 출혈 증가를 보였다. ② 하지만, 전반적인 출혈성 경향의 증가가, 치과, 안과, 내장, 내시경 수술이나 Biopsy, 투석용 도관 삽입 과 같은 일반적 시술이나 가벼운 수술에 의한 출혈과 연관된 합병증이나 결과에는 영향을 미치지 않았다. 例-1) 혈관수술에 있어서, 출혈 합병증의 증가는 단지 2.46%에 불과하다. 例-2) 정형외과수술에 있어서는, 항혈소판제 투약과 출혈성경향 사이의 관계가 불분명하다. ∵ Hip Arthroplasty에서는 출혈율과 수혈이 모두 증가되었지만 Femoral neck Fx.에서의 Osteosynthesis Spinal instrumentation이나 Multi-Level fusion surgery에서는 출혈율과 수혈에 있어서 변화가 없었다. 例-3) 안과,치과 수술時, Aspirin투약으로 출혈이 20~30% 증가되기는 하지만, 국소지혈(Local haemostasis)로 충분히 조절이 가능하다

20. 본 론 4) 출혈 위험 • Aspirin을 투약 中인 환자군(계속) ⑵ Aspirin에 의한 출혈률 증가는 특정한 시술에만 국한되는 것으로 보인다. 例-1) 50여 개의 CABG와 출혈에 관한 연구에 의하면, Aspirin 장복자의 경우 평균 300 mL의 출혈량 증가가 보고되었다. 例-2) Tonsillectomy後, 출혈에 의한 재수술은 Aspirin 복용군에서 Acetaminophen 복용군에 비해 7.2배 증가되었다. 例-3) TUR-P의 경우에는 Aspirin 복용군에서 수혈률이 2.7 % 증가되기는 하였지만, Lazer endoscopic proststectomy에 있어서는 출혈성 합병증이 감소되었다. 例-4) Intracranial neurosurgery에 있어서는, Aspirin이 술 후 intracerebral hematoma의 risk를 증가시키고 때로는 치명적인 결과도 낳았다.

21. 본 론 4) 출혈 위험 • Dual therapy(Aspirin+Clopidogrel)로 투약中인 환자군 ⑴ Aspirin과 Clopidogrel의 Dual therapy時 출혈률이 30~50%증가됐다. (∵ 대부분의 심장수술에서는 CPB를 위해 수술중에 heparinization이 추가로 행해진다.) ⑵ 하지만, CABG 직전 4일간 Clopidogrel투약은 ① 출혈에 의한 재수술이나 ② 수혈, ③ ICU재원기간의 증가, ④수술결과, ⑤사망률과 무관한 것으로 밝혀졌다. ⑶ Coronary stent시술 후 정형외과, 혈관외과, 내장수술환자에서 수혈의 비율은 ① Dual therapy군이 42.6%, ② Control군이 38.5%가 나왔다. ⑷ Trans-bronchial biopsy 後의 출혈 비율은 ① 항혈소판제를 투약하지 않은 군이 3.4%인데 비해 ② Clopidogrel 투약군이89%로서 대단히 높게 나왔으나 ③ 양 군 모두 수혈을 필요로 하지는 않았고 ④ 출혈시에도 내시경 下에서 Control이 가능했다. ⑸ 소규모의 내장과 혈관 수술에서, ① 수술中 실혈과 수혈률이 모두 증가되었지만 ② 이환률과 사망률, 수술결과에는 차이가 없었다. ③ 하지만, 수술후 하루동안에는 수술부위의 지혈이 잘 되지 않아 oozing이 있었다.

22. 본 론 4) 출혈 위험 • Dual therapy(aspirin+clopidogrel)로 투약中인 환자군(계속) ⑹ 구강內 수술에서는, Clopidogrel 투약군에서 어떠한 출혈 부작용도 보고되지 않았다. ⑺ Neurosurgery에서는, Clopidogrel, anti-GP Ⅱb/Ⅲa, abciximab의 사용과 관련된 치명적인 intracerabral hemorrhage가 보고되었다. ∴ ⑴~⑺을 정리하면, Perioperative period에서 Clopidogrelo의 지속적인 사용은, ① 수술에 의한 출혈과 수혈률을 늘리기는 하지만, ② Intracranial surgery 이외에는 유병률이나 사망률을 변화시키지는 않는다.

23. 본 론 5) 항혈소판제 지속투약과 중지 • 항혈소판제 투약 지속과 중지 사이에서 Risk 균형잡기 ⑴ 항혈소판제 투약 ① 중단時엔 Acute coronary syndrome의 risk가 증대되고 ② 지속時엔 수술에 의한 실혈이 증가되므로 결정이 어렵다. ⑵ 항혈소판제 지속 투약에 따른 Risk ① 수술中 실혈량의 증가는 Aspirin 투약時 2.5~20% 증가되고 ② Aspirin과 Clopidogrel투약時 30~50%증가되지만, ③ Intracranial surgery를 제외하고는 실혈량 증가에 따른 사망률 증가는 일어나지 않았다. ④ 수혈이 30% 증가되나 RBC 수혈에 따른 부작용의 증가는 0.4%에 불과하다. 대량수혈에 의한 사망률은 3%이하이다 ⑤ Stable CAD환자에서 허혈성 Event 발생률은 비슷하였으나, Procedure의 종류에 따라 치명적이지 않은 MI는 2~6% Cardiac mortality는 1~5%로 보고되었다.

24. 본 론 5) 항혈소판제 지속투약과 중지 • 항혈소판제 투약 지속과 중지 사이에서 Risk 균형잡기(계속) ⑶ 항혈소판제 투약 중단에 따른 Risk ① 혈소판 응집력이 다시 증가되고, Fibrinolysis는 감소된다 (참고) Carcinoma나 DM時엔 Hyper-coagulability가 수반된다. ② Acute coronary syndrome에서 Infarction과 사망률이 두 배가 된다. ③ Perioperative cardiac death rate가 5~10배 증가된다 ∵ Coronary stent의 re-endothelialization동안, Stent thrombosis로 인한 사망률은 20~40%이고 MI발생률은 35% 이므로 ④ 1세대 DES는 PCI後 첫 1년간은 항혈소판제에 대단히 의존적이다. ⑤ 수술 후 얼마 안되어서 Coronary vessel의 혈전증에 의해 응급PCI시행時, RBC수혈과 지혈에 곤란을 겪게 된다. ⑥ Thrombolysis와 Abciximab은 수술 직후에는 통제불능의 출혈이 있을 수 있기 때문에 금기이다. ⑷결론 ① 각Case마다, 마취과의사, 심장전문의, 외과의사의 협의 下에 Manage방법이 결정되어야 하기는 하지만, ② Perioperative period에는 항혈소판를 계속적으로 투여하는 것이 보다 유익하다

25. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • 일반적인 접근 방법  이 논문의 저자들이 제안한 Algorithm 例( 例( 例(

26. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • 일반적인 접근 방법  이 논문의 저자들이 제안한 Algorithm (계속)

27. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • Regional과 neuraxial blockade에 있어서의 문제점 ⑴ 수술 1주前에 Aspirin과 Clopidogrel의 투약은 어떤 형태의 Regional anaesthesia에서도 금기이다. ∵ Clopidogrel투약중엔 Spinal haematoma가 발생되기 때문이다. ⑵ 마취과의사들은 CAD환자의 마취에 있어서, 전신마취보다는 Neuraxial blockade가 보다 안전하다는 추정下에서 항혈소판제 투약을 중지하도록 하려는 경향이 있지만, 이는 잘못된 처치이다. ∵ T6 Level이상의 Epidural blockade만이 ⓐ Coronary blood flow를 증가시키고 ⓑ 심근의 O2소비(mVO2)를 감소시켜서 ⓒ 심각한 Stenosis나 호흡대관류(DO2/VO2)불균형 과 연관된 Postoperative MI 의 유병률을 낮추는 Cardiac Sympatholysis가 가능하기 때문이다. ⑶ 1173명에 대한 중재분석에 의하면, ① T6 Level이하의 Neuraxial blockade의 단독시행이나 전신마취와의 조합時에 Cardiac risk의 감소 효과가 없었다. 하지만, ② T6 Level이상의 Epidural anaesthesia는 심장 및 심혈관관련 질환의 유병률을 40%까지감소시켰으나 ③ Clopidogrel투약을 중단한 상태에서 불안정한 죽상판(Unstable Plaques)에 시술하거나 피막이 없는 Uncovered Stent를 사용한 경우에는 사망률이 5~10배나 증가되었다.

28. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • Regional과 neuraxial blockade에 있어서의 문제점(계속) ⑷ Arterial thrombosis나 MI, Cardiac death rate감소를 위해서는, Regional anaesthesia 보다는 항혈소판제의 사용이 보다 효율적이다. ⑸ 또한, Epidural anaesthesia에 대한 Intraoperative Sympatholysis의 효과는 ① β-blocker나 α2-agonist, 과용량의 Opioids로도 얻을 수 있다고, ② 비용측면에서 보더라도, 보다 저렴하게 Acute coronary Ischemia의 예방이 가능하고 ③ Epidural analgesia없이도 환자에게 충분한 진통효과의 제공이 가능하므로, ⑹ 결론 : Resional이나 Neuraxial blockade를 위해 수술 前에 항혈소판제의 투여를 중단하는 것은, 비용對 위험의 비율(risk/benefit ratio)의 측면에서 볼 때, 정당화 될 수 없다.

29. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • 혈소판 수혈과 길항작용 ⑴ 항혈소판제의 효과는 비가역적이므로, 혈소판의 보충만이 정상적인 응집작용을 회복시키는 유일한 방법이다. ⑵ 정상적으로 지혈이 일어나려면, 순환 혈소판의 50% 이상이 정상이면 되지만, Clopidogrel의 반감기는 4시간이지만 반감기 3회(12시간)까지는 지속적으로 혈소판의 기능에 장애가 일어나게 된다. ⑶ Abcixmab(상품명: ReoPro)은 48시간이나 항혈소판 기능이 지속되고 Tirofiban(상품명: Aggrastat)와 Eptifibatid(상품명: Integrilin)는 반감기가 2시간, 약효는 6시간이나 지속된다. ⑷ 혈소판의 기능이 60~90%정도 정상화되면, ① 출혈시간은 정상의 1.5배로 증가되는데 그치게 되고, ② 이렇게 되면, 혈소판 수혈은 거의 필요가 없게 된다. ⑸ Aprotinin은 ① 항혈소판제의 길항제는 아니지만, ② CABG나 수술 당일 Clopidogrel을 투약한 환자에서 수술 출혈을 감소시키는 것이 관찰되었다.

30. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • 항혈소판제의 대체 가능 물질 ⑴ Clopidogrel이나 Aspirin과 같은 항혈소판제의 효과를 Heparin과 같은 Anti-thrombin agent로 대체 가능함을 나타내는 보고가 있다 ⑵ Unstable angina와 Non-ST-Elevation MI 의 치료時 Heparin이 투약되고 있다. ⑶ Ibuprofen이나 Indobufen과 같은 NSAIDs는 ① Aspirin처럼 COX-1을 억제하지만, ② 항혈소판 작용은 가역적이어서, 투약정지 24시간後면, 혈소판 기능은 완전히 회복된다. ③ 고로, Aspirin의 투약이 중단된 시점에서 항혈소판 기능 유지용으로 사용이 가능하고, ④ Intracranial surgery와 같은 상황에서 유용하다. ⑷ Clopidogrel의 임시적 투약 중단後 재사용時에는 Tirofiban이나 Eptifibatid 같은, Platelet glycoprotein(GP)Ⅱb/Ⅲa receptor antagonists를 Shorter-acting 약제로서 사용하는 것이 권장된다.

31. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • Unstable Coronary Syndrome 환자에서 Vital Surgery를 하는 경우 ⑴ 6~8주까지 수술 연기가 가능한 경우 ① BMS를 이용한 PCI가 가능하고 ② 4~6주間, 중복적 항혈소판제 요법(Dual antiplatelet agent therapy)을 할 수 있다 ③ DES는 사용이 불가능하다. ∵ 수술이 re-endothelialization phase에 이뤄질 수 밖에 없는데, 이 때가 Stent thrombosis의 Risk가 가장 높은 시기이기 때문이다.  DES는 수술을 1년 이상 연기 가능한 경우에만 사용이 가능하다. ⑵ 2~4주까지 수술 연기가 가능한 경우 : Stent없이 Ballon angioplasty를 이용하여 PCI를 하는 것을 고려해야 한다. ∵① 이 시기는 Coronary flow가 극도로 불안정하고, 넓은 영역의 심근이 위태로운 상황이고, ② Stent없이 PCI를 한경우의 비심장수술에서의 사망률이나 MI발생률이, Stent를 이용하여 3개월 후에 PCI를 한 경우와 동일하기 때문이다. ③ 심장전문의들은 시술을 꺼리고 있기는 하지만, Stent없이 Ballon angioplasty를 한 결과가, 시술 후 12개월까지는, BMS를 이용하여 Stenting을 한 경우와 시술 결과面에서 동일하기 때문이다. ∴ 수술 연기를 오래 할 수 없는 경우에는 시도할 만 하다.

32. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • Unstable Coronary Syndrome 환자에서 Vital Surgery를 하는 경우(계속) ⑶ 12~24시간까지 수술 연기가 가능한 경우 ① β-blocker나 Aspirin, Clopidogrel등을 투약하여 최대한 내과적 치료를 해보고, ② 필요시에는, Echocardiography로 심실기능과 판막기능 이상을 검사해본다. ⑷ ⑴~⑶의 경우에 있어서도, ① 항혈소판제를 투약하면서 수술하는 것이 보다 안전한 방법이고 ② 최대한 심장을 보호하기 위해서는 β-blocker, Aspirin, Clopidogrel, statin 을 함께 투약하는 것이 바람직하다. ★ ⑴~⑷의 내용은 아직 높은 신뢰도의 증거를 갖추지는 못했지만, 여러 연구를 통해 수립된 결과이고, 현재 수술 계획을 세울 때 채택되고 있다

33. 본 론 6) 일반적인 접근 방법 • 수술 후 PCI의 시행 ⑴ 수술後 첫날에는 Ischaemia와 Infarction의 위험이 크기 때문에, ① Chronic CAD 時에는 ,가능한 빨리, ㉠ β-blocker, ㉡ 칼슘길항제, ㉢ 항고혈압제의 투약이 필요하고, ② Unstable coronary syndrome 時에는 ,가능한 빨리, ㉠ Aspirin, ㉡Clopidogrel, ㉢Heparin의 투약이 필요하다. ⑵ Cardiac enzymes의 Monitoring이 유용한데,이는 , ① 수술後에 흔하게 발생되고, ② Long-term Mortality를 좌우하는 Silent ischaemia의 조기 발견에 유용하기 때문이다. ⑶ EKG상에서 ST elevation이 나타나면 반드시 ①Coronary angiography 와 PCI를 시행해야 하고 ②Dilatation도 필수적이나 ③Stenting은 ㉠ Early postoperative acute systemic inflammatory syndrome과 ㉡Blood hypercoagulability 때문에 문제가 될 수 있다 ⑷ 수술後 24~48시간 동안에는 대량출혈의 위험 때문에 ① Thrombolysis나 ② Platelet glycoprotein(GP)Ⅱb/Ⅲa inhibitor의 사용이 불가능하다. ∴ 수술후 PCI시에는 Stenting은 가능한 한 피하는 것이 좋고 Simple Dilatation만 하는 것이 안전하다

34. 결 론 • Coronary perfusion이 Unstable하거나 Stent 삽입술을 받은지 얼마 안된 환자는 항혈소판제에 대단히 의존적이다. • 수술中 항혈소판제를 지속적으로 투약 받은 경우에도, 일부의 경우를 제외하고는, 출혈위험성은 그리 크지 않다. • Stenting時 DES가 널리 쓰이고 있지만, ① Late Thrombosis와 ② Clopidogrel에 대한 장기간에 걸친 의존성이 문제가 되고 있다. ∴ Closed space에서의 대량출혈이 관찰되지 않는 한은 수술前 항혈소판제 투약 중지는 재고되어야만 한다.