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弥漫大 B 细胞淋巴瘤的 一线治疗

弥漫大 B 细胞淋巴瘤的 一线治疗. 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 洪小南. 介于 Burkitt 和 DLBCL 之间 不能分类的 B 细胞淋巴瘤. 部分老年性病例很难区分 Burkitt 或 DLBCL 是暂时的类型不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-67 >95%, CD10+,B cl-6+ ， Bcl-2- Myc 易位 中大细胞混合存在，核增殖指数很高 WHO 第三版中“不典型 Burkitt/Burkitt 样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为 DLBCL. 介于 DLBCL 和 CHL 之间的不能分类的 B 细胞淋巴瘤.

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弥漫大 B 细胞淋巴瘤的 一线治疗

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  1. 弥漫大B细胞淋巴瘤的一线治疗 复旦大学附属肿瘤医院 肿瘤内科 洪小南

  2. 介于Burkitt和DLBCL之间不能分类的B细胞淋巴瘤 部分老年性病例很难区分Burkitt或DLBCL 是暂时的类型不是独立的疾病 形态学处于二者之间的中间状态 Ki-67>95%, CD10+,Bcl-6+，Bcl-2- Myc易位 中大细胞混合存在，核增殖指数很高 WHO第三版中“不典型Burkitt/Burkitt样淋巴瘤” 不应轻易做出这种诊断，多归为DLBCL

  3. 介于DLBCL和CHL之间的不能分类的B细胞淋巴瘤 指纵隔大B和结节硬化型HL 二者为年轻患者的纵隔淋巴瘤 具有相似的免疫表型和遗传学特征 —B细胞表面抗原丢失 —细胞因子JAK-STAT通路活化 —表达CD30和TRAF1 —NFκB活化 —Tyrosin通路异常活化 这类交界性淋巴瘤也称为“灰区淋巴瘤”

  4. 不同国家和地区NHL亚型的发病比例

  5. 弥漫大B细胞淋巴瘤的分层治疗 • 根据不同年龄，IPI评分，分低高危组 • 肿瘤细胞起源：GCB，非GCB • 原发部位：原发性纵隔大B细胞淋巴瘤，乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤 • 重要脏器功能：左室功能不全

  6. 不同风险 分组 风险因素数量 CRR (%) 5年OS(%) 低危 0, 1 87 73 低中危 2 67 51 中高危 3 55 43 高危 4, 5 44 26 国际预后指数（IPI）对疗效的影响 • 危险因素 • 年龄>60岁 • 血清LDH升高 • ECOG 2－4分 • III－IV期 • 结外侵犯>1处 NEJM 1993; 329:987

  7. 不同风险 分组 风险因素数量 CRR (%) 5年OS (%) 低危 0 92 83 低中危 1 78 69 中高危 2 57 46 高危 3 46 32 年龄调整国际预后指数* (aa-IPI)对疗效的影响 • 危险因素 • 血清LDH升高 • ECOG 2－4分 • III－IV期 *年龄<60岁适用 NEJM 1993; 329:987

  8. 年轻低危的DLBCL的治疗选择 aaIPI<2

  9. DSHNHLNHL-B-1研究：年轻低危DLBCL CHOP vs. CHOEP 无事件生存 (EFS)比较 显示CHOEP方案优于CHOP 1.0 （n=362) .9 CHOEP-21 .8 CHOEP （n=362) % event-free .7 .6 CHOP-21 CHOP .5 （n=348) .4 etoposide (n=362) no etoposide (n=348) .3 .2 p = 0.004 .1 0,0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 M o n t h s Pfreundschuh et al. Blood 2004

  10. 类CHOP方案美罗华治疗初治DLBCL (MInT研究) :小结 美罗华＋CHOP治疗初治年轻低危DLBCL • 显示生存益处: • 不增加化疗毒性 • 6疗程美罗华＋CHOP成为标准方案 Pfreundschuh M, et al. Lancet Oncol 2006;7:379-91

  11. 年轻低危的DLBCL的治疗选择 • 年轻低危可分两组： 1. IPI=0，无大肿块 2. IPI=1 +/- 大肿块

  12. 预后非常好的亚组aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计 C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P 方案： 6R－CHOP21 VS 6R－4CHOP14 R R R R R R Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁 R d 1 d 64 d 106 C H O P C H O P C H O P C H O P R R R R R R

  13. IPI=1和/或„大包块“的治疗 UNFOLDER (21/14) 研究设计 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 + / - 放疗 Bulk / E 随机化 R R R R R R d 1 d 1 d 75 d 105 6R－CHOP21 VS 6R－CHOP14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 + / - 放疗 Bulk / E R R R R R R

  14. 年轻高危的DLBCL的治疗选择 aaIPI ≥ 2

  15. CHOEP-14+R 或HDT (MegaCHOEP)+R侵袭性B细胞淋巴瘤 德国高度淋巴瘤研究组MegaCHOEP方案研究: CHOEP-14 初治侵袭性淋巴瘤 18~60岁 aaIPI：2~3 CHOEP-14 ×8 + 6R R 随访 MegaCHOEP-21 ×4 +6R MegaCHOEP-21 ×4 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

  16. 研究结果： 已入组 346例; 216例随机 .中位年龄 72 岁. 中位观察29月. p = 0.05 p = 0.119 p = 0.142 p = 0.211 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404.

  17. 老年DLBCL的治疗选择

  18. 随 机 CHOP-21 x 8周期 (每3 周) • 侵袭性 NHL ( 85%为DLBCL) • II–IV期 • 60-80岁 • 未接受过治疗 美罗华+ CHOP-21 x 8周期 (在CHOP疗程的第一天使用) CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL (LNH98-5研究) :试验设计 欧洲成年淋巴瘤研究组-GELA发起了LNH98-5研究， 用以探索免疫化疗一线治疗老年DLBCL患者的有效与安全性 美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 1–5 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10

  19. CHOP美罗华治疗初治老年DLBCL(LNH98-5研究)：评估 (10年随访) Coiffier B, et al. J Clin Oncol. 2007;25:18S (8009)

  20. RICOVER 60研究(DSHNHL1999-1)研究设计 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) 1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块, 结外) + 8 x 美罗华 美罗华给药时间: 1,15,29,43,57,71,85,99 DSHNHL 09-19-00

  21. DLBCL 的一线治疗－RICOVER60研究6-8疗程 CHOP-14方案8疗程美罗华治疗老年DLBCL P>0.05 P>0.05 R-CHOP 在OS及EFS方面均显著优于 CHOP 6x CHOP-14 Vs 8x CHOP-14 EFS有显著性差异，这种差异在加入美罗华后变得中和 6x CHOP-14 + 8 x R Vs 8xCHOP-14 + 8 x R OS及EFS均无显著性差异 6x CHOP-14 + 8 x R 从疗效及安全性两方面评估为最佳方案

  22. R-CHOP14 vs R-CHOP21 治疗老年DLBCLLNH03-6B GELA研究 R-CHOP14 q2w×8 DLBCL 60~80岁 aaIPI ≥ 1 n=600 随机化 R-CHOP21 q3w×8 至少观察1年 Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

  23. 研究结果 202 例随机, 201例治疗.中位年龄 72 岁. 中位随访2y. p=NS p=NS p=NS p=NS Delarue et al. Blood 2009 114: Abstract 406.

  24. DLBCL: 基因表达与预后

  25. DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估 ActivatedB-cell–like Germinal-centerB-cell–like Type 3 Genes 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 High 1.0 Level of geneexpression Low Germinal-centerB-cell–like 0.5 Probability Type 3 ActivatedB-cell–like 0.0 0 2 4 6 8 10 Overall survival (years) Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947.

  26. GCB / non-GCB判定方法（免疫组化） GCB Non-GCB + + CD10 MUM1 + - - GCB BCL-6 - Non-GCB Hans CP, Blood, 2004, 103(1): 275-282

  27. 不同原发部位DLBCL的特殊处理 原发乳腺，睾丸，鼻窦，硬膜外，骨髓侵犯，HIV淋巴瘤，结外受累部位≥ 2个，强调中枢神经系统MTX 和/或 Ara-C 预防性注射 原发性纵隔DLBCL

  28. 脏器功能不全的DLBCL治疗的选择

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