(CHF) Congestive Heart Failure

1. (CHF) Congestive Heart Failure • מחקר שנעשה בארה"ב בשנת 2000, הראה שקרוב ל 4.7 מליון אנשים סבלו מאי-ספיקת לב. • בשנת 2004 היו 000 287 מקרי מוות בארה"ב כתוצאה מ CHF. • ב 50% אחוז מהמקרים זה נובע מדום לב פתאומי,sudden-cardiac death, כתוצאה מהפרעות קצב חדריות. • שתי הסיבות העיקריות ל CHF הן מחלת לב אסכמית, ויתר לחץ דם. • אוטם חד בשריר הלב (Acute myocardial infarction) הוא התורם העיקרי.

2. CHF • המחלה פרוגרסיבית: בהתחלה יכולה להופיע ללא סימפטומים. • ניתן למיין את החולים לפי חומרת המחלה: • Class I: אסימפטומטיים. • Class II:Mild . • Class III: Moderate. • Class IV:Severe .

3. CHF • אי-ספיקת לב סיסטולית: כוח לא מספיק לשאיבת דם לרקמות בצורה תקינה. • אי-ספיקת לב דיאסטולית: חוסר הרפיה נורמלית של הלב שאינה מאפשרת מילוי תקין של החדרים. • אי-ספיקה גודשית עקב אי-ספיקת לב דיאסטולית: לא מגיבה בצורה טובה לדיגטליס. • סימפטומים ל CHF: עלייה בקצב הלב, חוסר סבילות למאמץ, התעייפות מהירה של שרירים (עקב ירידה ב CO), בצקת פרפרית ונשימתית.

4. אי-ספיקת לב: מקור הבעיה • במשך הרבה שנים התייחסו למחלה כעל פגם בתפקוד החדר השמאלי של הלב: left ventricular dysfunction. • זו הסיבה שתיקון הפגם נעשה ע"י מתן תרופה אינוטרופית חיובית, כמו למשל : Digoxin. • היום ידוע ש CHF היא מחלה שמייצגת סידרה של אירועים שכוללים הפעלה נוירואנדוקרינית, מה ששינה את הגישה לטיפול התרופתי. • לפי המודל החדש ההתמקדות היא במניעת ההתקדמות של המחלה ע"י מניעה או דחיית ההתפתחות של תהליך שנקרא Remodeling.

5. תרופות כנגד אי-ספיקת לב: הגישות לטיפול • מחקרים קליניים הראו שתרופות שאתר המטרה שלהן אינו הלב, יכולות להיות בעלות ערך יותר גבוה מתרופות שמשפיעות בלב, שמוגדרות כ Inotropic agents. • שימוש במעכבי ACE ו Vasodilators הוא נפוץ באי-ספיקת לב. • חלוקת התרופות כנגד CHF התבססה על : Inotropic agents, Vasodilators, ו Diuretics. • היום הגישה לטיפול השתנתה: יש שימוש גם בחוסמי β שפעם נחשבו כ contraindication. • בנוסף היום יש שימוש גם בתרופות אחרות, כגון מעכבי ACE ואנטאגוניסטים לאלדוסטרון, שמונעים Remodeling.

6. מנגנוני פיצוי כנגד CHF • הגוף מפעיל שלושה מנגנוני פיצוי כנגד אי-ספיקת לב: • הפעלת המערכת הסימפתטית. • הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין • מתיחה של סיבי השריר. • מה המטרה של מנגנוני הפיצוי? האם הם יעילים לטווח הארוך? • שתי המערכות הראשונות הן אקסטרנסיות, המערכת השלישית היא אינטרנסית ללב. (למה הכוונה?).

7. מערכת פיצוי אקסטרנסית: הפעלת המערכת הסימפתטית • הפעלת המערכת הסימפתטית: הפעלת רצפטור β1 אדרנרגי שומרת על תפוקת לב נורמאלית. • הפעלת α1: הגברת הטונוס של כלי דם, ושמירה על לחץ דם סיסטמי. • הפעלת רצפטור α1 אדרנרגי לאורך זמן: הגברת ה TPR,עומס נוסף ודרישה מוגברת של חמצן, ושינוי לא הפיך במיוציטים: פברוזיס, ומוות של תאים. • תדירות וחומרת הפרעות קצב לב עולה ב CHF: חלקה נובעת מהפעלת המערכת הסימפתטית.

8. מערכת פיצוי אקסטרנסית: הפעלת המערכת הסימפתטית α1 β1

9. מערכת פיצוי אקסטרנסית : הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין

10. מנגנוני פיצוי כנגד CHF • בשלב הראשוני שינויים אלה מפצים על הירידה בCO . • הפעלה כרונית של מנגנוני הפיצוי מחריפה את הבעיה, וגורמת לנזק לא הפיך למיוציטים, ומקטינה עוד יותר את תפקוד הלב. • פרולפרציה של רקמת חיבור, שינוי בתפקוד של התאים (תאי שריר לא נורמליים), מיוציטים מתים בקצב מוגבר. • המיוציטים שנשארו חשופים לעומס מוגבר. • מדוע?

11. מנגנוני פיצוי כנגד אי-ספיקת לב: מערכת אינטרנסית • באי-ספיקת לב חלה עלייה ב EDV) End-diastolic Volume). • EDV היא כמות הדם בכל חדר בסוף הדיאסטולה, מייד לפני שהוא מתחיל להתכווץ. . זהו עומס של עבודה שנכפה על החדרים לפני הכיווץ. לכן עומס זה נקרא Preload. . למה EDV עולה באי-ספיקת לב? .איזה מערכת מופעלת במצב זה? למה היא נקראת מערכת אינטרנסית?

12. מנגנוני פיצוי כנגד אי-ספיקת לב: מערכת אינטרנסית .כאשר EDV עולה, סיבי השריר בלב נמתחים במידה יותר גדולה במעגל הבא. . לכן הלב מתכווץ בצורה יותר חזקה להוציא את הדם, לכן נפח הפעימה עולה. • מנגנון זה מאפשר ללב הבריא לשמור על תפוקת לב נורמאלית. . הקשר הזה בין EDV , עוצמת הכיווץ, ונפח הפעימה הוא תכונה אינטרנסית של שריר הלב. . קשר הזה ידוע כ:Frank-Starling law of the heart .

13. מנגנוני פיצוי כנגד אי-ספיקת לב: מערכת אינטרנסית

14. Remodeling • עם הזמן מתרחשת היפרטרופיה של שריר הלב. • ההיפרטרופיה מובילה לשינויים אסכימיים בשריר הלב, והפרעה במילוי החדרים בזמן הדיאסטולה. • מתרחש שינוי גיאומטרי במבנה של הלב: Remodeling. • Remodeling : מערכות נוירוהורמונליות מתגוננות כנגד שינויים בנפח בתוך כלי הדם, ופועלות על מנת לשמור על זרימת דם תקינה. • לאנגיוטנסין II ולאלדוסטרון ישנה מעורבות בתהליך הזה. • מה המשמעות של זה מבחינת טיפול תרופתי?

15. Remodeling

16. מנגנוני פיצוי כנגד אי-ספיקת לב:מערכת אינטרנסית

17. Remodeling • פקטורים שמעורבים בתהליכים הפתולוגיים: • מתיחה של סיבי השריר. • יצירה מוגברת של ציטוקינים ופקטורי גדילה, יצירה מוגברת של NO, TNF (Tumor necrosis factor). • יצירה מוגברת של רדיקלים חופשיים שגורמים לסטרס חמצוני, אסכמיה, הפעלת metalloproteinasesmatrix (MMPs) בלב ודלקת כרונית.

18. תרופות כנגד אי-ספיקת לב • תרופות אינוטרופיות:תרופות שגורמות לעלייה בעוצמת הכיווץ של שריר הלב. • זאת בגלל שהן גורמות לעלייה ברמת הסידן בשריר הלב. • תרופות שאינן אינוטרופיות: • Vasodilators • Diuretics • חוסמי β

19. ויסות רמת הסידן בשריר הלב בתנאים פיזיולוגיים

20. תרופות אינוטרופיות Cardiac Glycosides :Digoxin

21. Digoxin: מנגנון פעולה Digoxin

22. Digoxin: מנגנון פעולה

23. Digoxin: מנגנון פעולה • השפעה בלב: מיכנית וחשמלית. • השפעה חשמלית: ישירה ודרך דרך המערכת האטונומית . • השפעה חשמלית דרך המערכת האטונומית: הפעלה וגאלית וסנסטזציה של Baroreceptors. • למה הכוונה בהפעלה וגאלית?איך ניתן לחסום אותה? • השפעה בעיקר על ה A.V node. (מדוע?).

24. Digoxin: מנגנון פעולה • לכן Digoxin היא התרופה האינוטרופית היחידה שגורמת לברדיקרדיה. • מה לגבי שאר התרופות האינוטרופיות? • השפעות כולנרגיות אלה הן חשובות לטיפול בסוגים מסוימים של הפרעות קצב לב. (איזה סוג?). • לכן יש לה יעילות מיוחדת במצב של אי-ספיקת לב שמופיעהיחד עם פרפור עליות.

25. Digoxin: מנגנון פעולה • מתן Digoxin גורם לעלייה ב CO בצורה בינונית, אך עקבית. • התרופה גורמת ל Reversal של מנגנוני הפיצוי. זהו אפקט חשוב ועיקרי של התרופה. • למה הכוונה? • מה יקרה לנפח הלב ודרישות החמצן של שריר הלב אחרי הקטנת ההפעלה של מנגנוני הפיצוי? • מה יקרה לזרימת הדם לכליה, ל GFR , ולפעילות של מערכת הרנין-אנגיוטנסין אחרי הקטנת ההפעלה של מנגנוני הפיצוי?

26. Digoxin: מנגנון פעולה

27. Digoxin: פרמקוקינטיקה • זמן מחצית החיים: 40 שעות. • קישור לחלבוני פלסמה: 20-40%. • מסיסות בינונית בשומן: התרופה חודרת ל CNS. • כשני שליש מהתרופה מופרש מהכליה ללא שינוי. • לכן צריך להתאים מינון בחולה שסובל מאי-ספיקה של הכליה.

28. Digoxin: תופעות לוואי בלב ב ECG דיגוקסין יכול לגרום לעלייה של 10% ב PR. . ממה נובע אפקט זה? • לכן רעילות בולטת בלב היא האטה יותר גדולה בהולכה ב A.V node : A.V block. • בריכוז טוקסי: עלייה בפעילות המערכת הסימפתטית.

29. Digoxin: תופעות לוואי בלב • כתוצאה מהשפעת התרופה חלה עלייה ברמת הנתרן וירידה ברמת האשלגן התוך תאי בשריר הלב. • פוטנציאל המנוחה פחות שלילי גורם ליצירת Afterpotential אחרי כל פוטנציאל פעולה נורמלי, עקב עלייה ברמת הסידן. • אם ה Afterpotential מגיע לערך הסף: יצירת ectopic beat ((מוקד אקטופי) צמוד לפוטנציאל פעולה נורמאלי. • סוג זה של Afterpotential נקרא Delayed Afterpotential . • אם תהליכים אלה מתרחש בסיבי פורקניי: טכיקרדיה שהיא סכנת חיים. זה יכול גם לגלוש לפרפור חדרים.

30. Digoxin: תופעות לוואי בלב

31. Digoxin: תופעות לוואי ברקמות אחרות • השפעה ברקמות אקסטביליות אחרות: כולל שריר חלק ונוירונים. • במה תלויה מידת הרגישות של הרקמה לדיגוקסין? • אחרי הלב, מערכת העיכול היא הרגישה ביותר: Anorexia, בחילות, הקאות, ושלשול. • תופעות אלה נובעות חלקית מהשפעה ישירה, וגם מהפעלת chemoreceptor trigger zone (CTZ). • תדירות פחות: הלוצינציות וחוסר אוריינטציה (במיוחד במבוגרים), והפרעות ראייה. • לפעמים Agitation, ואפילו קונבולציות בחלק מהחולים.

32. Digoxin: אינדקס תרפויטי נמוך • התרופה ניתנת במינון שגורם לעיכוב עדין של המשאבה: 20-40%. • אפקט אינוטרופי חיובי מתקבל במנה שהיא 50-60% מהמנה הטוקסית. • המחקרים מראים שריכוזים אידיאליים של דיגוקסין הם בין 0.5-1.5 ng\ml. • מה המשמעות של ערכים אלה? • אפקטים טוקסיים של דיגוקסין מתקבלים בכל ריכוז של התרופה בסרום, בגלל פקטורים שונים שיכולים להשפיע על התרופה, ובגלל האינדקס התרפויטי הנמוך שלה.

33. Digoxin: אינטראקציה עם תרופות • תרופות שגורמות להיפוקלמיה: בין דיגוקסין ואשלגן יש תחרות על הקישור למשאבת הנתרן -אשלגן. • איזה תרופות גורמות להיפוקלמיה? • מה יקרה במצב זה לקישור של דיגוקסין למשאבה הנתרן-אשלגן? • איך ניתן להתגבר על האפקטים הטוקסיים של דיגוקסין במצב זה?

34. Digoxin: אינטראקציה עם תרופות Insulin

35. Digoxin: אינטראקציה עם יונים ותרופות • למה אשלגן יכול להתגבר על הפרעות הקצב שנגרמות ע"י דיגוקסין? • אם רמת האשלגן גבוהה: אפשר לתת Lidocaine, או Propranolol. • אפשר לתת נוגדנים כנגד דיגוקסין (Digibind): תרופה זו היא Antidote לדיגוקסין וניתנת בהפרעות קצב שהן סכנת חיים. • סידן: היפרקלצמיה מגבירה Automaticity שאינה נורמאלית. • מגנזיום: השפעה הפוכה מסידן: היפומגנזמיה גורם סיכון להפרעות קצב ע"י דיגוקסין.

36. Digoxin: אינטראקציה עם תרופות • תרופות ממשפחת הטטראציקלינים, והתרופה Erythromycin מגבירות את הספיגה של Digoxin. • Verapamil (Ikacor), Amiodarone (Procor), Quinidine (Quiniduran) יכולות לגרום לעלייה ברמת התרופה בפלסמה, עקב הקטנת הפינוי הכליתי של התרופה. • לכן תרופות אלה מגבירות את הרעילות של התרופה. • ההורמונים של בלוטת התריס מקטינים את האפקט התרפויטי של Digoxin, עקב הגברת הפינוי הכליתי. • התרופה Cholestyramine (Questran, Chol-Less) מקטינה את הספיגה של Digoxinoral.

37. תרופות אינוטרופיות אחרות • אדרנלין ונוראדרנלין גורמים לכיווץ חזק של כלי דם: עלייה בתנגודת הפרפרית, והקטנה של ה CO. • משתמשים למשל ב Noradrenaline (Levofed), על מנת לגרום לעלייה בלחץ דם, במקרים כגון septic shock. • הכיווץ של כלי דם מקטין את הפרפוזיה ברקמות , בעיקר לב וכליה. • בנוסף לזאת הפעלה של רצפטור β1 מגבירה את צריכת החמצן, גורמת לאסכמיה בלב, ולהפרעות קצב לב. • לכן השימוש בהם כחומרים אינוטרופיים מוגבל מאוד, במצב של סכנת חיים: אפקט אינוטרופי משמעותי לזמן קצר.

38. תרופות אינוטרופיות אחרות: Dopamine • Dopamine(IV) : ההשפעה שלו תלויה במינון. • גורם לואזודלטציה של עורק הכליה. • השפעות אלה של דופאמין מתרחשות במינון הנמוך: עד 1-3 µg\kg\min. • זהו המינון הדיורטי. • השפעת Dopamine אדטיבית עם Furosemide. • מהי ההשפעה של קטכולאמינים אחרים על עורק הכליה?

39. Dopamine • במינון הבינוני, 3-10 µg\kg\min,התרופה מפעילה רצפטור β1 אדרנרגי. • לכן התרופה גורמת לאפקט אינוטרופי חיובי. • במינון גבוה , 10-20 µg\kg\min, התרופה מפעילה רצפטור α1אדרנרגי. • לכן במינון הזה התרופה גורמת לעלייה בלחץ הדם. • לכן טיפול בדופאמין הוא אטרקטיבי במצב שבו לחץ הדם נמוך, ויש ירידה בזרימת דם לכליה. • כמו למשל במצבים של שוק קרדיוגני, טראומטי, והיפוולמי.

40. Dopamine

41. תרופות אינוטרופיות אחרות:Dobutamine • Dobutamine(Butamine, Dobutrex): תרופה שמפעילה רצפטור β1. לכן יש לה אפקט אינוטרופי חיובי. • התרופה יכולה להפעיל גם רצפטורים β2 אדרנרגיים. לכן היא יכולה לגרום להרחבה של כלי דם. (מדוע?). • לכן תרופה זו יעילה בחולים שסובלים מאי-ספיקת לב חדה, מירידה ב CO, שיש אצלם עלייה ב EDV, אבל אין להם ירידת לחץ דם. • לכן בחולה שסובל מאי-ספיקת לב ודורש תמיכה ע"י תרופה אינוטרופית חיובית, Dobutamine עדיף על Dopamine. • זאת בגלל שיש ל Dobutamine זמן מחצית חיים קצר (כשתי דקות), לכן אם תתרחש טכיקרדיה והפרעות קצב לב, זה מהווה יתרון.

42. תרופות כנגד אי-ספיקת לב • תרופות אינוטרופיות:תרופות שגורמות לעלייה בעוצמת הכיווץ של שריר הלב. • תרופות שאינן אינוטרופיות: • Vasodilators • Diuretics • חוסמי β

43. מעכבי ACE כנגד אי-ספיקת לב .הפעלת מערכת הרנין-אנגיוטנסין ב CHF מחריפה את הבעיה. . זאת עקב כיווץ של כלי דם (אנגיוטנסין II) והגדלת נפח הפלסמה (אלדוסטרון). • בנוסף למערכת זו מעורבות בהתפתחות והתקדמות המחלה Remodeling)). • איזה תרופות יכולות למנוע את הפעילות של מערכת זו?

44. מעכבי ACE כנגד אי-ספיקת לב

45. מעכבי ACE כנגד אי-ספיקת לב

46. מעכבי ACE כנגד אי-ספיקת לב • מעכבי ACE מקטינים את השינויים הפתולוגיים בחדר השמאלי, ומעלים הישרדות. • הרבה מחקרים קליניים הראו ירידה משמעותית באחוז התמותה בחולים שמקבלים מעכבי ACE, גם כשמוסיפים אותם לחולה שמקבל דיורטיקה ודיגוקסין. • הם גם מונעים איבוד אשלגן, לכן לא צריך להוסיף אשלגן, או אוצר אשלגן. • מדוע תרופות אלה מונעות איבוד של אשלגן?

47. מעכבי ACE כנגד אי-ספיקת לב • לכן יש לתרופות אלה תפקיד חשוב מאוד כנגד CHF וצריך להשתמש בהם בכל המקרים. • על התרופות עצמן, השפעות קליניות, תופעות לוואי, contraindication, ראה יתר לחץ דם. • ייתכן שתרופות השייכות למעכבי ACE לא נסבלות ע"י החולה. • מה בדרך כלל הסיבה לכך? • איזה תרופות מהוות אלטרנטיבה טובה למעכבי ACE בחולים אלה?

48. Angiotensin II Receptor Blockers (ARB) • גם תרופות אלה משפרות את התפקוד של החדר השמאלי בלב. • גם תרופות אלה מקטינות את אחוז התמותה מCHF . • חסימת הרצפטור מספקת עיכוב יותר מושלם למערכת הרנין-אנגיוטנסין. (מדוע?). • על התרופות עצמן: ראה יתר לחץ דם.

49. Vasodilators אחרים • מעכבי ACE אינם סלקטיביים. גורמים להרפיה של עורקיקים ושל ורידים. • בחולים הסובלים מבצקת ריאות, וסימפטומים של גודש בריאות, ניטרט אורגני הפועל לטווח ארוך הוא טיפול יעיל. • בחולים הסובלים מעייפות כסימפטום כתוצאה מאי-ספיקה שמאלית, התרופה Hydralazine (Alphapress) יכול לסייע בהגברת ה CO. • ברוב החולים הסובלים מאי-ספיקת לב כרונית וחריפה יש צורך בהרפיה של עורקיקים ושל ורידים. • שילוב של Hydralazine ו Isosorbide dinitrate (Cordil) גורם להרפיה של עורקיקים ושל ורידים. (מדוע?) .

50. תרופות כנגד אי-ספיקת לב • תרופות אינוטרופיות:תרופות שגורמות לעלייה בעוצמת הכיווץ של שריר הלב. • תרופות שאינן אינוטרופיות: • Vasodilators • Diuretics • חוסמי β