第十五章药物制剂的设计

第十五章药物制剂的设计

第一节概述 • 药物制剂设计是新药研究和开发的起点，是决定药品的安全性、有效性、可控性、稳定性和顺应性的重要环节。 • 药物制剂的设计的目的是根据临床用药的需要及药物的理化性质，确定合适的给药途径和药物剂型。

药物制剂设计的过程： • （1）对处方前工作包括理化性质、药理学、药动学有一个较全面的认识。如果某些参数尚未具备而又是剂型设计所必须得，应先进行试验，获得足够的数据以后，再进行处方设计； • （2）根据药物的理化性质和治疗需要，结合各项临床前研究工作，确定给药的最佳途径，并综合各方面因素，选择合适的剂型； • （3）根据所确定的剂型的特点，选择合适于剂型的辅料或添加剂，通过各种测定方法考察制剂的各项指标，采用实验设计优化法对处方和制备工艺进行优选。

第二节制剂设计的基础 一、给药途径和剂型的确定 • 疾病的种类和特点 • 不同的给药途径 • 不同的用药部位 • 对吸收快慢要求的不同（一）临床用药目的及给药途径和剂型的确定对制剂有不同的要求

1.口服给药 口服剂型设计的一般要求： ①在胃肠道内吸收良好。良好的崩解、分散、溶出性能以及吸收是发挥疗效的重要保证； ②避免胃肠道的刺激作用； ③克服首过效应； ④具有良好的外部特征：如芳香气味、可口的味觉、适宜的大小及给药方法； ⑤适于特殊用药人群，如老人与儿童常有吞咽困难，应采用液体剂型或易于吞咽的小体积剂型。

2. 注射给药 • 设计注射剂型时，根据药物性质与临床要求可选用溶液剂、混悬剂、乳剂等，并要求无菌、无热原，刺激性小等。 • 需长期给药时，可采用缓释注射剂。 • 对于在溶液中不稳定的药物，可考虑制成冻干制剂和无菌粉末，用时溶解。

3. 皮肤或粘膜部位给药 • 皮肤给药的制剂应与皮肤有良好的亲和性、铺展性或粘着性，在治疗期间内不因皮肤的伸缩、外界因素的影响以及衣物摩擦而脱落，同时无明显皮肤刺激性、不影响人体汗腺、皮脂腺的正常分泌及毛孔正常功能。 • 按用药部位和目的选择适宜的剂型。适合于腔道给药的剂型，一般要容量小、剂量小、刺激性小。

（二）药物的理化性质及给药途径和 剂型的确定 • 药物理化性质是药物制剂设计的基本要素之一。 • 把握药物的理化性质 • 在进行药物制剂设计时，应充分考虑理化性质的影响，其中最重要的是溶解度和稳定性。找出制剂研发的重点选择适宜的剂型、辅料、制剂技术或工艺

1.溶解度 • 对于易溶于水的药物，可以制成各种固体或液体剂型，适合于各种给药途径。 • 对于难溶性药物，不易制成溶液剂。更不适合制成注射给药剂型，但给与一定条件时，也可制成溶液剂（包括注射剂），但必须注意药物的重新析出，防止由此带来的不良反应。

2.稳定性 • 外界因素（如空气、光、热、氧化、金属离子等）的作用，使药物常常发生分解，疗效降低，甚至产生未知的毒性物质。 • 进行剂型设计时，必须将稳定性作为考察的主要内容之一。 • 稳定性较差的药物，可以选择比较稳定的剂型，如固体剂型或加隔离层，薄膜衣片可减少与外界的接触，减少分解。

二、制剂设计的基本原则 • 良好的制剂设计应提高或不影响药物的药理活性，减少药物的刺激性、毒副作用或其他不良反应，兼备质量可靠、使用方便、成本低廉等优势。 • 药物制剂设计的基本原则主要包括以下四个方面： 1.安全性 2.有效性 3.可控性 4.稳定性 5.顺应性

1.安全性（safety) • 药物的毒副反应主要来源于化学结构药物本身，也与药物制剂的设计有关。药物制剂的设计应能提高药物治疗的安全性。 • 吸收迅速的药物，在体内的药理作用强，但产生的毒副作用也大。 • 对于治疗指数低的药物，宜设计成控缓释制剂，以减少峰谷波动，维持较稳定的血药浓度水平，降低毒副作用。 • 对机体本身具有较强刺激性的，可通过调整制剂处方和设计适合的剂型降低刺激性。

2.有效性（effectiveness） • 有效性是药品发挥作用的前提。生理活性很高的药物，如果制剂设计不当，有可能在体内无效。 • 药物的有效性既与给药途径有关，也与剂型及剂量等有关。同一给药途径，剂型的选用不同，其作用亦会有很大的不同。 • 药物制剂的设计可从药物本身特点或治疗目的出发，采用制剂的手段克服其弱点，充分发挥其作用，增强药物的有效性。

3.可控性（controllability） • 制剂设计必须做到质量可控，是药品有效性和安全性的重要保证。质量控制也是新药审批的基本要求之一。 • 可控性主要体现在制剂质量的可预知性与重现性。按已建立的工艺技术制备的合格制剂，应完全符合质量标准的要求。重现性指的是质量的稳定性，即不同批次生产的制剂应达到质量标准的要求，不应有大的变异。 • 质量可控要求在制剂设计时应选择较成熟的剂型、给药途径与制备工艺，以确保制剂质量符合标准的规定。

4.稳定性（stability） • 稳定性也是药物有效性和安全性的重要保证，药物设计应使药物具有良好的稳定性。 • 在组方时不可选择有处方配伍禁忌或在制备过程中对药物稳定性有影响的工艺。 • 对新制剂的制备工艺研究过程要进行10天的影响因素考察，考察处方及制备工艺对药物稳定性的影响，以筛选更为稳定的处方与制备工艺。 • 还要考察制剂在贮藏和使用期间的稳定性。 • 如有不稳定性发生可采用调整处方，优化制备工艺，或改变包装等方法来解决。

5.顺应性（compliance） • 顺应性是指病人或医护人员对所用药物的接受程度。顺应性的范畴包括制剂的使用方法、外观、大小、形状、色泽、嗅味等多个方面。 • 难被病人所接受的给药方式或剂型，不利于治疗。

三、制剂的剂型与药物吸收 • 药物的吸收程度和速度是决定药理作用强弱快慢的主要因素之一。 • 药物的吸收除受生理因素的影响外，还跟剂型的因素有非常重要的关系。 • 不同剂型在体内的过程不同，吸收程度与速度也不同。

（一）固体制剂与药物吸收 • 固体制剂中药物吸收的速度主要受药物的溶出过程及跨膜转运过程的限制。 • 药物跨膜转运吸收跟药物的分子量、脂/水溶性、药物的浓度等有关药物溶出或释放快跨膜转运限速药物溶出或释放慢溶出或释放限速

（一）固体制剂与药物吸收 • 药物本身的理化性质（如溶解度、分子量），影响药物的溶出，进而影响药物的吸收。 • 同一种药物的不同固体剂型，其溶出与吸收也有很大的差异。 • 速释技术以及制剂新技术的应用在一定程度上加快了药物的崩解或溶出，使吸收加快，吸收量增加。 • 固体制剂中药物的溶出还受处方组成或添加剂的影响。

（二）液体制剂与吸收 • 液体制剂不存在崩解、分散过程，溶液型制剂没有溶出过程，相对吸收快。静脉注射剂不存在吸收过程，药物直接进入体循环；肌肉注射药物由于肌肉组织的血流量大，因此吸收迅速；对于口服的液体制剂，其生物利用度大于固体制剂。

（二）液体制剂与吸收 • 混悬剂与乳剂中的药物存在溶出过程，吸收比一般溶液剂慢，但粒子越小，药物溶出越快，吸收也越快，可乳剂粒子小到一定程度，可被胃肠道的巨噬细胞吞噬，使其吸收量大大增加。 • 液体制剂的粘度影响药物的吸收，多数使药物的吸收变慢，但眼科用药，增加滴眼液的粘度，可增加吸收。

（三）皮肤、粘膜给药与吸收 • 药物经皮肤和粘膜表面吸收，都要穿越细胞类脂膜疏水区域，具有相似的吸收机理，但皮肤有一层致密的角质层强疏水结构，对药物的穿越造成更大的屏障。 • 药物穿透生物膜是被动扩散，与药物脂溶性有密切的关系。药物的被动吸收速率与药物的扩散系数有关，分子量大的药物，其扩散阻力大，扩散速率慢。

四、制剂的评价与生物利用度 • 对制剂评价的目的在于其应用于临床后尽可能地发挥疗效，降低毒性。 1.毒理学评价 • 包括急、慢毒性，有时还要进行致畸、致突变等试验。 • 对于局部用药的制剂必须进行刺激性试验，对于全身用药的大输液，除进行刺激性试验外，还要进行过敏试验、溶血试验及热原检查。

2. 药效学评价 • 根据新制剂的适应症进行相应的药理学评价，以证明该制剂有效。 • 临床前研究要求在动物体内进行，已上市的原料药可用资料代替。

3. 药物动力学与生物利用度 • 药代动力学与生物利用度研究是药物制剂评价的一个重要方面。 • 一般单纯改变剂型的制剂不要求进行临床实验，但要求进行新制剂与参比制剂之间的生物等效性试验。 • 对于控缓释制剂，药典规定应在临床前进行动物体内与普通制剂单次和多次给药的比较。

第三节药物制剂处方设计前工作 一、任务和要求 • 一个药物从合成到最后上市，大致经历：①药理活性的筛选；②初步药理学及分析方法研究；③处方前工作；④处方与制备工艺研究；⑤临床研究；⑥申报工作。 • 其中处方前工作在整个研制过程中占有重要地位。

处方前设计的基本程序： • 药物（全新药物）——化学结构研究——光谱及色谱特征研究——多晶型及光学异构体研究——溶解性研究——解离性质研究——稳定性研究——分配性质研究——吸收性质研究——（动物药动学研究）——粉体学性质研究——辅料相互作用研究——参考资料比较研究——确定及修改处方设计及工艺设计方案 • 药物（现有药物）——资料调研——分析方法选择——针对目标剂型及制剂的特别项目研究——确定及修改处方及工艺设计方案

处方前工作的主要任务： • 处方前工作将为该药物制剂的开发提供决定性的参考价值： ①获取新药的相关理化参数； ②测定其动力学特征； ③测定与处方有关的物理性质； ④测定新药物与普通辅料间的相互作用。

二、文献检索 • 1、光盘检索：CA、IPA、Medline、Drug & Pharmacology、中国生物医学文献光盘数据库、中国科技期刊光盘数据库等。 • 2、网络检索：Medline、Rxlist、griffin、pharmacy、US patent、FDA、中国生物科技期刊库、万方数据库、CPA等 • 3、期刊检索：J Pharm Sci, Pharm Res, DDIP, J Contr Rel, Int J Pharm, IPA, CA, 中国药学文摘、国内药学期刊杂志等。 • 4、书刊检索： • 5、工具书检索：USP、BP、CP、PDR、Mardindale、Pharm Project等。 • 6、专利检索：

三、药物理化性质测定 （一）溶解度和pKa （二）分配系数（三）熔点和多晶型（四）吸湿性（五）粉体学性质

（一）溶解度和pKa • 处方前工作首先应测定溶解度和pKa，其意义是溶解度在一定程度上决定药物能否成功制成注射液或溶液剂。药物的pKa值可使研究人员应用已知的变化解决溶解度问题或选用合适的盐，以提高制剂稳定性。

药物的pKa值、环境pH值、药物解离程度及溶解度的关系可以用Handerson-Hasselbach方程表示： • 弱酸性药物pH=pKa + log[A-]/[HA] • 弱碱性药物pH=pKa + log[B]/[BH+]

Handerson-Hasselbach公式可解决的问题： 1.根据不同pH值时所对应的药物溶解度测定pKa值。 2.如果已知[HA]或[B]和pKa，则可预测任何pH条件的药物的溶解度（非解离型和解离型溶解度之和）。 3.有助于选择药物的合适盐。 4.预测盐的溶解度和pH值得关系。

PKa和溶解度的测定: • pKa通常用酸碱滴定法。 • 溶解度通常是在固定温度下及固定的溶剂中测定平衡溶解度和pH-溶解度曲线，在药剂工作中常用的溶剂是水、0.9%NaCl,0.1mol/L HCl以及pH 7.4的磷酸盐缓冲液。可能加入的表面活性剂是十二烷基硫酸钠，可能加入的溶剂是乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇等。

（二）分配系数 • 油/水分配系数是分子亲脂特性的度量，在药剂学研究中主要用于预见药物对在体组织的渗透或吸收难易程度。 • 分配系数（partition coefficient，P）代表药物分配在油相和水相中的比例。在油相中药物的质量浓度 P = 在水相中药物的质量浓度

分配系数的测定： • 用V2ml有机溶剂提取V1ml的药物饱和溶液，测得平衡时V2的浓度为C2，水相中剩余药量M=C1V1-C2V2，则： P=C2V2/M • 如果药物在两相中都以单体存在，则分配系数变成药物在两相中的溶解度之比。 • n-辛醇是用的最多有机溶剂。测定方法或溶剂不同，P值差别很大。

（三）熔点和多晶型 • 多晶型（polymorphism）是药物的重要物理性质之一。即一种物质存在着一种以上的晶型。多晶型物质的化学成分相同，但其结晶内部的物理晶格结构不同，分子和分子之间的排列形态及方式不同，因而产生大小不等的晶格能，在宏观上表现出不同的熔点、密度、溶解度、溶出速度以及化学稳定性等。

具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。具有多晶型的化合物，只有一种晶型是稳定的，其他的晶型都不稳定，为亚稳定型或不稳定型，它们都会向稳定型转化，这种转变可能需要几分钟到几年的时间。 • 稳定型具有较高的熔点、较好的稳定性、较低的溶解度和溶出速度。相反，亚稳定的或不稳定的晶型一般具有较低的熔点、较差的稳定性、较高的溶解度和溶出速度。 • 药物的晶型往往可以决定其吸收速度和临床药效，如果忽略多晶型现象可能引起麻烦。

研究多晶型药物的常用方法： • 溶出速度法、X射线衍射法、红外分析法、差示扫描量热法和差示热分析法、热台显微镜法。

（四）吸湿性 • 能从周围环境中吸收水分的药物称具有吸湿性（hygroscopicity）。 • 通常吸湿程度取决于周围环境中相对湿度（relative humidity，RH）。 • 药物的水溶性不同，有不同的吸湿规律，水溶性药物在大于其临界相对湿度的环境中吸湿量突然增加，而水不溶性药物随空气中的RH的增加缓缓吸湿。 • 药物及制剂均应在干燥条件下（相对湿度低于50%）放置，并且选择宜的包装材料及密封容器。

（五）粉体学性质 • 药物的粉体学性质包括形状、粒子大小及分布、密度、表面积、孔隙率、流动性、可压性、附着性、吸湿性等。这些性质互相之间均有一定的关系。专门研究药物及辅料的这些性质与加工过程的关系对于固体制剂产品的内外在质量和生产的安全顺利进行越来越重要，形成了专门的学科，即粉体学。 • 粉体学研究药物本身的粉体性质及改变其粉体性质的方法及技术，如微粉化、表面改性、辅料配伍、设备、粉体加工过程理论等。 • 粉体学性质影响药物及制剂的溶解度、溶出速度、分散均一性及各种加工性质。

（六）药物的生物利用度和体内动力学参数 • 药物制剂的剂型因素可大大影响药物的吸收，从而影响到药效。有些药物即使是同一药物、同一剂量、同一种剂型，也不一定药效完全一样。 • 药动学研究主要测定药动学参数，针对药物体内的代谢特性，结合药物的理化性质，设计合适的给药途径和剂型。 • 新剂型、新制剂的设计过程中，都必须进行生物利用度和体内动力学研究，以保证用药的安全性和有效性。

四、稳定性研究 （一）药物的稳定性与剂型设计 • 药物的稳定性研究包括两方面—原料药和制剂的稳定性。它是确定处方组成、制备工艺条件、贮藏条件、保证用药安全的重要依据。 • 稳定性的常用测定方法有HPLC、TLC、热分析法及慢反射光谱法。

（一）药物的稳定性与剂型设计 • 具有多晶型药物的稳定性的研究应考虑晶型转变的速度； • 对于液体药物制剂，可采用加速试验法进行动力学研究； • 光敏性药物可放置在强光下以测定光敏性； • 注射剂等液体制剂可从实验数据估算出最适pH值，决定是否需要抗氧剂或是需要避光保存。

（二）固体制剂的配伍研究 • 通常将少量药物和辅料混合，放入小瓶中，胶塞封蜡密闭（可阻止水汽进入），贮存于室温以及55℃（硬脂酸、磷酸二氢钙一般用40℃），然后于一定时间检查其物理性质，如结块、液化、变色、嗅、味等，同时用DSC、DTA、TLC或HPLC进行分析。除了以上样品外，还需对药物和辅料在相同条件下单独进行对比实验。

（三）液体制剂的配伍研究 1. pH-反应速度图 • 对液体进行配伍研究最重要的是建立pH-反应速度关系图，以便在配制注射液或口服液体制剂时，选择其最稳定的pH值和缓冲液。 • 对于药物溶液和悬浊液，应研究其在酸性、减性、高氧、高氮环境以及加入螯合剂和稳定剂时，不同温度条件下的稳定性。

2. 液体制剂 • 对注射剂的配伍，一般是将药物置于含有附加剂的溶液中进行研究，通常是含重金属（同时含有或不含螯合剂）或抗氧剂（在含氧或氮的环境中）的条件下研究，目的是了解药物和辅料对氧化、曝光和接触重金属时的稳定性，为注射剂处方的初步设计提供依据。 • 对口服药物制剂，常研究药物与乙醇、甘油、糖浆、防腐剂和缓冲液的配伍。通过这类研究可测得溶液中主药降解反应的活化能。

第四节药物制剂处方的优化设计 • 一般先通过适当的预试验方法选择一定的辅料和制备工艺，然后采用优化技术对处方和工艺进行优化设计。 • 优化过程包括：①选择可靠的优化设计方案以适应线性或非线性模型拟合；②建立效应与因素之间的数学关系式，并通过统计学检验确保模型的可信度；③选择最佳工艺条件。

二、优化法 • 处方优化设计方法主要有，正交试验设计、均匀设计、单纯形优化法、效应面优化法和拉氏优化法等，目前以前两种应用最为广泛。这些设计的宗旨就是利用较少的实验，发现最大量的信息，关于这些设计的方法学及原理在数理统计教材及著作中都有论述，我们的工作是如何把握因素及水平，安排设计，准确无误地分析处理结果，得到正确的结论。

第五节新药制剂的研究与申报 • 《药品注册管理办法》适用于在中华人民共和国境内从事药物研究和临床研究，申请药物临床研究、药品生产或者进口，以及进行相关的药品注册检验、监督管理。

第十五章 药物制剂的设计