第八章细胞信号转导

第八章细胞信号转导

多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢和能量代谢，还有赖于细胞通讯和信号传递，从而以不同的方式协调他们的行为，诸如细胞生长、分裂、死亡、分化及其各种生理功能。多细胞生物是一个繁忙而有序的细胞社会，这种社会性的维持不仅依赖于细胞的物质代谢和能量代谢，还有赖于细胞通讯和信号传递，从而以不同的方式协调他们的行为，诸如细胞生长、分裂、死亡、分化及其各种生理功能。

第一节概述

一、细胞通讯 细胞通讯（cell communication）是指一个细胞发出的信息通过介质传递到另一个细胞产生相应的反应。细胞信号转导是细胞间实现通讯的关键过程，它对于多细胞生物细胞间功能的协调、控制细胞的生长和分裂、组织发生与形态建成是必需的。

Cell Communication

细胞通讯的作用

（一）细胞通讯的方式 • 通过分泌化学信号（细胞外信号分子） • 细胞间接触性依赖的通讯 • 动物细胞间形成间隙连接以及植物细胞间通过胞间连丝使细胞间相互沟通，通过交换小分子来实现代谢耦联或电耦联。

细胞通讯的两种方式

间隙连接 胞间连丝

依赖分泌化学信号的细胞通讯 • 内分泌（endocrine）：由内分泌细胞分泌信号分子（激素）到血液中，通过血液循环运送到体内各个部位，作用于靶细胞。 • 旁分泌（paracrine）：细胞通过分泌局部化学介质到细胞外液中，经过局部扩散作用于临近靶细胞。 • 自分泌（autocrine）：细胞对自身分泌的物质产生反应。 • 通过化学突触传递神经信号。

细胞分泌化学信号分子的通讯方式

与细胞通讯相关的一些因子 信号分子（配体） 受体  第二信使 • 效应物 • 分子开关

1. 信号分子（signaling pathway） • 用来在细胞内或细胞间传递信息的分子 • 特点：能与受体结合，改变受体性质，引发生物学反应 • 根据其溶解性可分为：  亲脂性信号分子（lipid-soluble molecules） 亲水性信号分子（water-soluble molecules）气体性信号分子－NO

亲脂性信号分子 包括甾类激素和甲状腺素，分子小，疏水性强，可穿过细胞膜进入细胞，与细胞质或细胞核受体结合,形成激素-受体复合物,调节基因表达。在血液中停留时间长，如甾类激素为数小时，甲状腺素为数天，所以它们可以介导较长时间的持续反应。

亲水性信号分子 包括神经递质、生长因子、局部化学递质和大部分激素。与细胞表面受体结合，经信号转导在胞内产生第二信使，引起细胞的应答反应。在血液中很快被清除，所以介导短暂的反应。

2. 受体（receptor） • 受体多为糖蛋白，有与配体结合的区域及产生效应的区域，分别具有结合特异性和效应特异性。 • 根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为： • 细胞内受体（intracellular receptor） • 细胞表面受体（cell-surface receptor）

细胞表面受体和细胞内受体

细胞内受体 细胞内受体位于细胞质基质中或者核基质中，主要识别和结合小的脂溶性信号分子。

细胞表面受体 细胞表面受体为膜上的功能性糖蛋白，也有由糖脂组成的。主要识别和结合亲水性信号分子，包括分泌型信号分子和膜结合型信号分子。根据信号转导机制和受体蛋白类型的不同，细胞表面受体分属于三大家族： • 离子通道耦联受体 • G蛋白耦联受体 • 酶联受体

离子通道偶联的受体 ◆见于可兴奋细胞间的突触信号传递，产生一种电效应。 ◆受体本身就是形成通道的跨膜蛋白。 ◆它们多为数个亚基组成的寡聚体蛋白, 除有配体结合部位外, 本身就是离子通道的一部分, 并籍此将信号传递至细胞内。

G蛋白偶联的受体 指配体-受体复合物与靶蛋白（酶或者离子通道）的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号跨膜传递到胞内，影响细胞的行为。

酶联受体 • 受体蛋白既是受体又是酶，一旦被配体激活即具有酶活性并将信号放大，又称催化受体(catalytic receptor)。 • 这类受体传导的信号主要与细胞生长、分裂有关。

三种类型的表面受体

靶细胞对外界信号分子的反应能力 细胞对于细胞外特殊信号的反应能力依赖于两个条件 • 通过受体对信号结合的特异性。 • 通过细胞本身固有的特征对信号进行反应。

胞外信号分子介导的细胞通讯的一般步骤 1、信号分子的合成。 2、信号分子向靶细胞转运。 3、信号分子与靶细胞受体特异性结合并导致受体激活。 4、活化受体启动胞内一种或多种信号转导途径。 5、胞内信使作用于效应分子，引起细胞变化 6、解除信号，终止细胞应答

3. 第二信使（second messenger） • 是第一信使同其膜受体结合后，最早在细胞膜内侧或胞浆中出现，仅在细胞内部起作用的信息分子； • 能启动或调节细胞内稍晚出现的反应。目前公认的第二信使有cAMP、DG、IP3、cGMP和Ca2+。 Ca2+又是磷脂酰肌醇信号通路的第三信使。

第二信使

第二信使学说（second messenger theory）：胞外化学物质（第一信使）不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，而导致产生胞内第二信使，从而激发一系列生化反应，最后产生一定的生理效应，第二信使的降解使其信号作用终止。

4. 效应物（effector） ◆ 接收信息后能够直接引起反应效应的物质，通常是酶； ●如腺苷酸环化酶,它在信号转导中能够将ATP转变成cAMP引起细胞内的反应。

5. 分子开关（molecular switches） 用于调控胞内信号分子（包括第二信使）传递的活性。细胞内信号传递作为分子开关的蛋白质可分为两类： • 由蛋白激酶使之磷酸化而开启，由蛋白磷酸脂酶使之去磷酸化而关闭 • 由GTP结合蛋白组成，结合GTP而活化，结合GDP而失活

二、信号转导系统及其特性 从细胞表面到细胞核的信号途径是由细胞内多种不同的信号蛋白组成的信号传递链，细胞内信号蛋白的相互作用是靠信号蛋白模式结合域所特异性介导的。信号转导系统的特性： • 特异性 • 级联放大性 • 整合性

第三节 G蛋白耦联受体介导的信号转导

一、G蛋白耦联受体的结构与激活 G蛋白耦联受体，是指配体－受体复合物与靶蛋白（效应酶或通道蛋白）的作用要通过与G蛋白的耦联，在细胞内产生第二信使，从而将胞外信号传递到胞内影响细胞的行为。

G-蛋白（GTP结合调节蛋白）: ◆组成: 一般由三个亚基组成, 分别叫α、β、γ, β、γ两亚基通常紧密结合在一起, 只有在蛋白变性时才分开。 ◆功能位点: α亚基具有三个功能位点：①GTP结合位点; ②鸟苷三磷酸水解酶(GTPase)活性; ③ADP-核糖化位点。

G蛋白与信号传递

G蛋白耦联受体 G蛋白耦联受体是一个大的细胞表面受体家族，所有的G蛋白耦联受体都有7个疏水残基形成跨膜α螺旋区（H1-H7)和相似的三维结构，N末端在细胞外侧，C末端在细胞基质内，形成4个胞外肽段（ E1-E4），4个胞内肽段（C1-C4）,E4环结合胞外信号，C3环状结构域和有些受体的C2环，是与G蛋白相互作用的位点。

G-蛋白偶联受体

G蛋白偶联受体与信号转导

二、G蛋白耦联受体介导的细胞信号通路 • 以cAMP为第二信使的信号通路 • 磷脂酰肌醇双信使信号通路 • G蛋白耦联受体介导离子通道的信号通路

（一）以 cAMP为第二信使的信号通路 ◆cAMP信号途径又称PKA系统，是蛋白激酶A系统的简称(protein kinase A system, PKA)； ◆该系统属G蛋白偶联受体信号传导； ◆在该系统中, 细胞外信号要被转换成第二信使cAMP引起细胞反应。

cAMP信号通路由质膜上的5种成分组成： • 激活型激素受体（Rs） • 抑制型激素受体（Ri） • 与GTP结合的活化型调节蛋白（Gs） • 与GTP结合的抑制型调节蛋白（Gi） • 催化成分，即腺苷酸环化酶（C）

（1）Rs & Ri • Rs是与Gs相互作用的激素受体，与Gs相互作用后激活腺苷酸环化酶的活性，提高胞内cAMP的水平。 • Ri是与Gi相互作用的激素受体，与Gi相互作用后抑制腺苷酸环化酶的活性，降低胞内cAMP的水平。

激活型与抑制型受体进行信号传导的效应

（2）Gs & Gi • G蛋白在信号转导中起着分子开关的作用，亦称信号转换蛋白，它将受体与腺苷酸环化酶偶联起来，使细胞外信号跨膜转换为细胞内信号，即第二信使cAMP。 • Gs偶联Rs和腺苷酸环化酶 • Gi偶联Ri和腺苷酸环化酶

（3）腺苷酸环化酶 是cAMP信号通路的催化单位，催化ATP生成cAMP

cAMP 信号通路 cAMP的产生与信号放大  cAMP的产生  cAMP的信号放大

G－蛋白偶联受体与cAMP的产生

信号放大: 蛋白激酶A的激活 • 结构：蛋白激酶A由两个催化亚基（C）和两个调节亚基（R）组成，在没有cAMP时，以钝化复合物的形式存在。 • 激活：cAMP与调节亚基结合，改变调节亚基构象，使调节亚基和催化亚基解离，释放出催化亚基。催化亚基通过使靶蛋白上的丝氨酸或苏氨酸残基磷酸化，于是改变这些蛋白的活性。

蛋白激酶A的激活

蛋白激酶A的作用机理 • 被激活的蛋白激酶A可以以两种方式起作用： • 通过使靶蛋白磷酸化 • 通过激活靶基因上的调控序列而启动靶基因的转录

第八章 细胞信号转导