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天 然 免 疫

天 然 免 疫. 第十五章. 免疫学教研室 侯小琼. The perfect world. The real world. Bacteria, Fungi, Parasites, Viruses. BACTERIA -Clostridium difficile (causes antibiotic-associated colitis & antibiotic-associated diarrhea). FUNGUS -Epidermophyton floccosum (causes athlete’s foot). VIRUS- Polio.

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Presentation Transcript

  1. 天 然 免 疫 第十五章 免疫学教研室 侯小琼

  2. The perfect world

  3. The real world

  4. Bacteria, Fungi, Parasites, Viruses BACTERIA -Clostridium difficile (causes antibiotic-associated colitis & antibiotic-associated diarrhea) FUNGUS -Epidermophyton floccosum (causes athlete’s foot) VIRUS- Polio PARASITE - Tapeworm

  5. 主 要 内 容 • 概述 • 天然免疫系统的组成 • 天然免疫的识别机制 • 天然免疫的生物学意义

  6. 非特异性免疫 病原微生物 特异性免疫

  7. 概 述 • 免疫防御 - 天然免疫（固有免疫、非特异性免疫）： 生来即有，泛特异性，无记忆性 - 特异性免疫（适应性免疫）： 后天获得，高度抗原特异性，免疫记忆 • 免疫系统的功能 免疫防御、免疫自稳、免疫监视

  8. infection no disease Innate immunity no disease re-infection x x recovery disease Response to Infection adaptive immunity

  9. 体表屏障：物理、化学、生物屏障 屏障结构 内部屏障：血脑屏障、血胎屏障 吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 天然免疫 NK、gdT、B-1、NKT、肥大细胞、 免疫防御 体液中的抗菌物质：补体、防御素、炎性介质 黏膜免疫系统 适应性免疫 体液免疫：抗毒素、抗菌抗体、抗病毒抗体 CTL 细胞免疫 TDTH及其释放的CK

  10. 主 要 内 容 • 概述 • 天然免疫系统的组成 • 天然免疫的识别 • 天然免疫的生物学功能

  11. 天然免疫系统的组成 *屏障结构 -皮肤粘膜屏障 -内部屏障 * 参与天然免疫的分子 * 参与天然免疫的细胞

  12. 体 表 屏 障 • 物理屏障：皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。 • 化学屏障：汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。 • 生物学屏障：皮肤黏膜寄生的正常菌群，如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。

  13. 内部屏障：血－脑脊液屏障 软脑膜、脉络丛

  14. 内部屏障：血胎屏障 （基蜕膜） 绒毛膜滋养层细胞

  15. 天然免疫系统的组成 * 屏障结构 * 参与天然免疫的分子 补体 溶菌酶 　 细胞因子 抗菌肽 * 参与天然免疫的细胞

  16. 补体系统 * 感染早期，抗体尚未产生时，通过MBL或旁路激 活补体，引起溶菌，发挥第一道防御功能。 * 趋化(C3a、C5a、C567)、 调理（C3b）、免疫 粘附(C3b)及促炎作用(C3a、C5a)。 • 溶菌酶 * 来源于巨噬细胞，存在于各种体液、外分泌液 和巨噬细胞溶酶体中； * 水解细菌胞壁的肽聚糖，使细菌溶解；可激活 补体，促吞噬。 • 防御素 * 一组耐受蛋白酶的多肽，哺乳动物a和b防御素 * 对细菌、真菌、有包膜的病毒有直接杀伤活性。

  17. 补体的抗感染作用

  18. 细胞因子 • 促炎细胞因子（TNF-a、IL-1,6,8，IFN-g)可致炎、致热、促进肝脏合成急性期反应蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用。 • 活性氧和NO参与对病原体的杀伤。 • 脂质介质（如LTB4、前列腺素、PAF等）参与炎症反应，利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出。

  19. 促炎细胞因子 -TNF-a -IL-1 -IL-6 -IL-8 -IFN-γ

  20. 促炎细胞因子：IFN-g，TNF-a，IL-1, IL-6, IL-8

  21. 天然免疫系统的组成 * 屏障结构 * 参与天然免疫的分子 * 参与天然免疫的细胞 吞噬细胞：中性粒细胞、单核/巨噬细胞 淋巴细胞：NK细胞、gdT细胞、B-1细胞 肥大细胞

  22. 吞 噬 细 胞 • 中性粒细胞 募集：黏附、渗出、趋化 吞噬和杀伤： -无氧杀伤：乳酸、溶菌酶、乳铁蛋白 -有氧杀伤：H2O2、氧自由基、NO • 单核/巨噬细胞 募集：黏附、渗出、趋化 吞噬和杀伤：无髓过氧化物酶 分泌细胞因子 递呈抗原

  23. 白细胞的渗出和迁移

  24. 中性粒细胞的趋化 趋化：细胞沿着趋化因子浓度梯度，由低浓度向高浓度作定向运动。

  25. 吞噬细胞对病原体的识别和吞噬 *甘露糖受体： 识别微生物细胞壁糖蛋白、糖脂的甘露糖 *补体受体 *Toll样受体： 识别不同病原体组分（LPS)，传递危险信号 *IgG FcR

  26. 非氧依赖性杀伤机制：溶酶体酶和其他酶 溶酶体 吞噬体

  27. 氧依赖性杀伤机制：氧化酶系统和诱导型NO合酶氧依赖性杀伤机制：氧化酶系统和诱导型NO合酶

  28. 吞噬细胞和NK细胞的作用

  29. NK细胞 效应机制:抗病毒、抗肿瘤 （1）胞毒效应：ADCC, 穿孔素和颗粒酶 （2）分泌细胞因子：IFN-g增强其胞毒作用，诱导MΦ活化。 NK细胞 靶细胞 ADCC

  30. gdT细胞 • 分布：黏膜、上皮、外周血 • 抗原识别受体多样性较少，应答较局限 • 以非MHC的限制性方式识别完整的多肽抗原，还可识别CD1递呈的非多肽抗原 • 参与体表皮肤黏膜的免疫防御功能，为抗胞内菌和病毒感染的第一道防线

  31. 肥大细胞 • 分布：邻近血管、神经、和腺体，易遭遇入侵的病原体 • 在LPS、C3a、C5a作用下→释放生物活性介质→发挥趋化、激活补体和致炎效应

  32. NKＴ细胞 • 表面标志：NK1.1，TCR/CD3 • 定居肝脏、骨髓 • 抗原识别谱较窄，主要针对CD1分子所递呈的脂类和糖脂类抗原 • 杀伤靶细胞的机制与CTL类似

  33. 主 要 内 容 • 概述 • 天然免疫系统的组成 • 天然免疫的识别 • 天然免疫的生物学功能

  34. 天然免疫的识别机制 *　识别特点 *　病原相关识别模式 *　模式识别受体

  35. 天然免疫与特异性免疫的识别特点 识别特点 天然免疫 特异性免疫 识别抗原种类 仅识别微生物 既可识别微生物分子抗原 和靶分子结构 及其产物的组分（PAMP） 也可识别非微生物抗原 识别的特异性 泛特异性 高度特异性 识别不同种类的微生物 微生物的不同抗原表位 识别受体基因 在胚系中编码 在个体发育过程中重排 （BCR体细胞基因突变） 识别受体分布 非克隆化 克隆化

  36. 病原相关分子模式（pathogen associated molecular pattern，PAMP） • 定义：一类或一群特定的微生物病原体（及其产物）共有的某些非特异性、高度保守的分子结构，可被非特异性免疫细胞所识别。包括：脂多糖（LPS）、磷壁酸（LTA）、肽聚糖（PGN）、甘露糖、细菌DNA、双链RNA和葡聚糖等。 • PAMP的特征： - 通常为病原微生物所特有，而宿主细胞不产生； - 为微生物的生存或致病性所必需； - 为宿主天然免疫细胞泛特异性识别的分子基础。

  37. 模式识别受体(pattern-recognition receptors，PRR) • 定义：一类主要表达于天然免疫细胞表面、非克隆性分布、可识别一种或多种PAMP的识别分子。 • PRR的生物学特征： * 较少多样性； * 非克隆性表达:同一类型细胞（如巨噬细胞）表达的PRR具有相同的特异性。 * 介导快速的生物学反应，无需细胞增殖。 • 几类重要的PRR：MBL、甘露糖受体、清道夫受体、Toll样受体

  38. 模式识别受体 *甘露糖受体： 识别微生物细胞壁糖蛋白、糖脂的甘露糖 *清道夫受体 *Toll样受体： 识别不同病原体组分（LPS)，传递危险信号

  39. 固有免疫应答的特点 • 快速 • 非特异性与泛特异性 • 无细胞增殖、分化与克隆扩增 • 维持时间短、无免疫记忆

  40. 主 要 内 容 • 概述 • 天然免疫系统的组成 • 天然免疫的识别 • 天然免疫的生物学功能

  41. 天然免疫的生物学意义 • 抗感染 • 抗肿瘤 • 维持自身耐受 • 参与特异性免疫： 参与特异性免疫的启动 影响特异性免疫的强度 影响特异性免疫的类型

  42. 天然免疫启动特异性免疫应答 • 提供T细胞第一活化信号： APC表面PRR（甘露糖受体，清道夫受体）识别PAMP介导APC吞噬、摄取病原体（抗原递呈） • 提供T细胞第二活化信号： APC表面TLR识别PAMP启动胞内信号转导上调MHC-II类分子和共刺激分子B7的表达 • 诱导细胞因子表达： TLR启动胞内信号转导诱导细胞因子（如IL-12、趋化因子等）表达

  43. 天然免疫影响特异性免疫应答强度 * 抗原被补体活化片段C3d包被 同时与BCR和CD21（CR2) 结合 B细胞对抗原产生应答的阈值 B细胞对TD-Ag应答强度 * 危险因素 激活APC，促进表达B7 B7/CD28提供共刺激信号 T细胞活化的阈值

  44. 天然免疫影响特异性免疫应答的类型 天然免疫细胞表面PRR 识别不同PAMP而被激活 表达不同细胞因子谱 诱导初始T细胞分化为不同亚群  决定特异性免疫应答类型

  45. Th1 和 Th2 细胞的分化 IFN- NK cell Mast cell Macrophage IFN- IL-12 IL-4 NK细胞活化 产生IFN-γ 激活Mφ并分泌IL-12  IFN-γ和IL-12 抑制IL-4产生 Th0分化为Th1细胞 某些寄生虫（如蠕虫）感染 模式识别机制 激活多种天然免疫效应细胞 肥大细胞和嗜碱粒细胞分泌IL-4 嗜酸粒细胞分泌IL-5 Mφ分泌IL-10） 诱导Th0细胞分化为Th2细胞 Th0 Th2 Th1

  46. 天然免疫影响B细胞记忆 FDC表达CR1、CR3 结合Ag/Ab/C3b复合物 长期滞留在细胞表面 维持记忆性B细胞形成

  47. 天然免疫和特异性免疫的协同作用：抗体和补体促进对细菌的吞噬和杀伤天然免疫和特异性免疫的协同作用：抗体和补体促进对细菌的吞噬和杀伤

  48. 特异性免疫应答与天然免疫应答的协同效应

  49. 思考题 • 天然免疫的组成及其主要功能。 • 比较固有免疫和适应性免疫应答的主要特点。

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