NEŽIADUCE ÚČINKY LIEKOV

1. NEŽIADUCE ÚČINKY LIEKOV Cvičenie č. 3 marec 2019

2. Farmakoterapia • Podanie akejkoľvek cudzorodej látky = XENOBIOTIKA, vyvoláva okrem očakávaného terapeutického účinku, aj účinok neterapeutický • Môže vyvolať aj účinky nežiaduce, vedľajšie...

3. Každá farmakoterapia je mierou akceptácie rizika, každý liek môže byť potenciálne rizikový • Miera rizika farmakoterapie nikdy nemá prevýšiť riziká, ktoré by súviseli s neliečením choroby!!! FARMAKOTERAPIA

4. „THALIDOMID disaster“ • r. 1954 - OTC v západnom Nemecku: bezpečné sedatívum, hypnotikum • r. 1960-1962 – na rannú nevoľnosť tehotných– „off-label“ • marketing v 46 krajinách - Nemecko, Anglicko, Kanada... nikdy nie v ČSSR a v USA • narodilo sa > 10 000 detí s fokoméliami, amélie, postinutie srdca, očí ... • 40 % postihnutých detí zomrelo do 1 roku života • stále žije 2 - 3 000 ľudí s týmto postihnutím • fokomélia = nevyvinutie predlaktia a dlane, častejšie horné končatiny v dôsledku jeho antiangiogénneho účinku • z gr.: fóké – tuleň, melos – úd • Súčasnosť: nové indikácie – využívajú jeho imunomodulačné, antiangiogénnea protizápalové účinky

5. Talidomidová tragédia základ FARMAKOVIGILANCIE (farmakobdelosť, dohľad nad liekmi, liekovým rizikom) WHO vytvorila systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov (Uppsala Monitoring Centre) (podľa sídla – Uppsala, Švédsko) + sprísnenie pravidiel klinického skúšania liečiv

7. Farmakovigilancia • v60-tych rokoch po talidomidovejtragédii WHO zaviedla systém monitorovania, zameraného na skorú detekciu NÚL • WHO vytvorila systém spontánneho monitorovania nežiaducich účinkov s centrom vUppsale (bývalá ČSSR bola jednou z 10 zakladajúcich krajín) • na Slovensku v 1972: Komisia pre nežiaduce účinky liečivpremenovaná na Komisiu pre bezpečnosť liečiv • v r. 1981 sa vytvorilo Národné centrum pre nežiaduce účinkypri ŠÚKL-e

8. Farmakovigilancia farmakobdelosť, dohľad nad liekmi liekové riziko WHO definícia: Veda o zhromažďovaní, monitorovaní, výskume a hodnotení údajov o účinkoch liekov, biologických produktov, fytofarmák a tradičných liekov pre identifikáciunových informácií o nežiaducich reakciách a prevenciu poškodenia pacientov

9. FarmakovigilanciaZákon 362/2011 Z.z. Zahŕňa všetky aspekty postmarketingovéhovývoja: - monitorovanie bezpečnosti v klinickej praxi - identifikácia nových nebezpečenstiev - odhad rizika a prínosu - akcia a komunikácia

10. Farmakovigilancia účel: dokázať bezpečnosť liečiva - lieku V rozhodovacom procese výberu lieku sa zohľadňuje účinnosť – bezpečnosť - cena

11. CIEĽ farmakovigilancie • spresnenie hodnotenia terapeutického rizika lieku • stanovenie pomeru benefit/riziko • poskytnutie spätnej informácie o NÚL zdravotníckej verejnosti • v r. 1993 sa zaviedlo tzv. intenzívne monitorovanie novoregistrovaných inovatívnych liekov,pri ktorom sú lekári vyzývaní, aby posielali hlásenia na konkrétne lieky • okolo 100 štátov sveta hlási NÚL do Uppsala monitoring center

12. VÝHODY farmakovigilanciepri celosvetovej spolupráci • Veľký počet liečených pacientov • Zachytenie možných rasových odchýlok • Zachytenie zriedkavých NÚL • Možnosť skorého upozornenia na nebezpečenstvo daného lieku kdekoľvek na svete

13. Správna farmakovigilačná prax = Goodpharmacovigilancepractice - GVP • legislatívu v oblasti farmakovigilancieurčuje Nariadenie č. 726/2004 v znení Nariadenia č. 1235/2010

14. Zodpovední za sledovanie bezpečnosti liekov

15. DEFINÍCIE pojmov • VEDĽAJŠÍ ÚČINOK (Sideeffect) Každý nezamýšľaný účinok liečiva, objavujúci sa pri dávkach normálne používaných u ľudí, ktorý súvisí s farmakologickými vlastnosťami lieku. → antihypertenzívy účinok minoxidilu + hypertrichóza

16. NEŽIADUCA UDALOSŤ (Adverseevent, adverseexperience) Každá nepriaznivá zdravotná udalosť, ktorá sa môže objaviť počas liečby, ale ktorá nemusí mať bezprostredne kauzálny vzťah s touto liečbou. • → pacient užíva antibiotiká a zlomí si nohu

17. NEŽIADUCA REAKCIA, nežiaduci účinok • liekov = NÚL(Adversedrugreaction) • Reakcia na liek, ktorá je škodlivá a nežiaduca, a ktorá sa vyskytuje po dávkach liekov normálne používaných u ľudí na profylaxiu, diagnostikovanie alebo liečbu choroby alebo na modifikáciu fyziologických funkcií (WHO definícia) • nepatria sem: intoxikácie, abúzy, omyly v terapii, terapeutické zlyhania Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z.

18. ZÁVAŽNÝ NEŽIADUCI ÚČINOK • (Seriousadversereaction) • Nežiaduca reakcia, ktorá spôsobuje smrť, ohrozuje život chorého, vyžaduje poskytovanie ústavnej zdravotnej starostlivosti alebo jej predĺženie, vyvoláva zdravotné postihnutie alebo pracovnú neschopnosť, invaliditu chorého alebo sa prejavuje vrodenou úchylkou alebo znetvorením Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z. v § 68 ods.2

19. NEOČAKÁVANÝ NEŽIADUCI ÚČINOK (Unexpectedadversereaction) Nežiaduca reakcia, ktorej povaha alebo intenzita nie je v súlade s domácimi informáciami o lieku alebo registračným predpisom, alebo nie je očakávaná podľa charakteristiky lieku Zákon NR SR č. 362/2011 Z.z. v § 68 ods.3

20. SIGNÁL (Signal) Hlásená informácia o možnom kauzálnom vzťahu medzi nežiaducou udalosťou a liekom, pričom tento vzťah bol doteraz neznámy alebo nekompletne dokumentovaný Obyčajne viac ako 1 správa sa požaduje na vznik signálu

21. Počet liekov 0-5 6-10 11-15 > 16 Výskyt NÚL 4% 10% 28% 54% Rizikové faktory NÚL Liek • neselektívne a nešpecifické • s úzkou terapeutickou šírkou • lipofilné Preskripcia • nesprávny výber lieku, liekovej kombinácie, dávky, aplikačnej cesty, dĺžky terapie Pacient • polymorbidita • choroby eliminačných orgánov • vek, ženské pohlavie • farmakokinetická variabilita (etnikum, genetický polymorfizmus) • compliance

22. Klasifikácia NÚL • Podľa mechanizmu vzniku • Podľa závažnosti • Podľa frekvencie

23. I. NÚL podľa mechanizmu vzniku 1.     Typ A („augmented“) • tieto účinky sa očakávajú • možno ich predvídať na základe farmakodynamických vlastností lieku • závisia od dávky liekov, objavujú sa po vyšších dávkach • frekvencia výskytu je vysoká > ako 1 % • mortalita je nízka • liečba spočíva v úprave dávky • príklad: kašeľ po ACEI, krvácanie z GIT-u po NSA, kys. acetylsalicylovej, glukokortikoidoch, ...

24. 2. Typ B („bizarre“) • idiosynkratickéreakcie • účinky vznikajú neočakávane • veľmi ťažko sa dajú predvídať • nezávisia od dávky • frekvencia výskytu je nízka< ako 0,1 % • mortalita je vysoká • liečba spočíva v prerušení podávania lieku • príklad:hemolytická anémia po metyldope, hepatitída indukovaná izoniazidom, alergická reakcia po penicilíne,...

25. Morbiliformný exantém po amoxicilíne (toxoalergický) Rush po Biseptole

26. Urtikária Angioedém po penicilínoch, sulfónamidoch

28. 1 liek – rôzne typy NÚL

29. 3. Typ C („continous“) • tento typ NÚL zvyšuje výskyt „spontánnych“ ochorení • vyskytujú sa zvyčajne po dlhom užívaní • často sú vážne a perzistujúce • mechanizmus vzniku je nejasný • sú neočakávané, nepredikovateľné • nedajú sa overiť experimentálne • príklad:tardívnadyskinéza po neuroleptikách, analgetická nefropatia

30. 4. Typ D („delayed“) • oneskorené nežiaduce účinky (roky, resp. generácia) ← dlhý odstup od ukončenia liečby • nezávislé od dávky lieku • teratogenita • karcinogenita • mutagenita • príklad: karcinóm vagíny u dcér matiek liečených dietylstilbestrolom

31. 5. Typ E („End ofuse“) • krátko po skončení terapie (syndróm z vynechania) • rebound fenomén • klinické zhoršenie príznakov, opätovné vzplanutie choroby, alebo výskyt nových príznakov • príklad:β-blokátory, opioidy, kortikosteroidy, nitráty,statíny,...

32. - a novší doplnok klasifikácie (približne od 2013): 6. Typ F („Failure“) • neočakávané zlyhanie liečby • často spôsobené liekovými interakciami, závislé od dávky • možné riešenia: zvýšenie dávky, starostlivé zváženie súčasne • podávaných liekov • príklad:rezistencia baktérií na antibiotiká, • zlyhanie perorálnej antikoncepcie pri súčasnom • užívaní enzýmových induktorov Schatz a Weber, PSAP, 2015

33. Opuch po inhibítoroch protónovej pumpy

34. Lieky najčastejšie vyvolávajúce NÚL DIGOXÍN ANTIBIOTIKÁ, PNC DIURETIKÁ KÁLIUM ANALGETIKÁ NSA, KAS SEDATÍVA, PSYCHOFARMAKÁ INZULÍN GLUKOKORTIKOIDY WARFARÍN

35. II. NÚL podľa intenzity • mierne (mild) –nevyžadujú prerušenie alebo zmenu terapie • stredne závažné (moderate) –vynútia si zmenu terapie, ale život pacienta neohrozujú • závažné (serious)– smrť hospitalizácia invalidizácia sťažené uplatnenie vývojová chyba

36. III. NÚL podľa frekvencie výskytu • častý>1,0% (sedatívny účinok po prometazíne) • zriedkavý > 0,1 %(rabdomyolýza po statínoch) • vzácny > 0,01 % (agranulocytóza po metamizole)

37. Erytém po neznámom lieku

38. STANOVENIE KAUZALITY Základné kategórie ABO • A. Vysoká pravdepodobnosť kauzality • existuje dostatok dôkazov • B.Nedostatočný dôkaz kauzality • nie je možné potvrdiť kauzalitu 0. Nie je možné zhodnotiť kauzalitu • chýbajú niektoré základné údaje

39. STANOVENIE KAUZALITY (ktoré podmienky spĺňa hlásenie) • Látka podaná pred výskytom NÚL • Reakcia sa vyskytuje na mieste podania • Interval medzi podaním lieku a výskytom NÚL je kompatibilný s mechanizmom účinku • NÚL nastáva bezprostredne po podaní lieku • Pozitívne „dechallenge“ • Pozitívne „rechallenge“ (reakcia sa znovu objaví po opakovanom podaní lieku. Tento dôkaz patrí medzi najsilnejšie dôkazy kauzality, ale má malú možnosť uplatnenia, pretože pacient by mohol byť vystavený veľkému riziku) • Je známe, že po danej skupine liekov vznikajú také NÚL • Pôvod reakcie sa dá vysvetliť mechanizmom účinku

40. AKCIA PRI POTVRDENÍ KAUZALÍT •          varovanie •          metodické usmernenie •          vymedzenie indikácií • sprísnenie kontraindikácií •          zmenené dávkovanie       • vyradiť šaržu z obehu, ak je príčinou zlá kvalita • deregistrácia daného lieku

41. stránka ŠÚKL 8.3.2018

42. trieda naliehavosti:Ide o nedostatky, ktoré ohrozujú život pacienta, môžu spôsobiť jeho smrť, alebo môžu vážne nezvratne poškodiť zdravie, vykonať ihneď II. trieda naliehavosti:Ide o chyby, ktoré môžu dočasne alebo vratne zhoršiť ochorenie alebo liečbu, ale nie sú v triede 1., vykonať do 48 hodín III. trieda naliehavosti:Ide o nedostatky, ktoré nie sú významné z hľadiska poškodenia zdravia pacienta, ale stiahnutie by sa malo začať pre ostatné príčiny, ktoré nie sú uvedené v triede I. a II., vykonať do 5 dní

48. ZDROJE ÚDAJOV O NÚL I. p a s í v n e monitorovanie - spontánne hlásenia - záchytnosť 1 % - nezodpovedá skutočnosti - Hlásenia podozrení na NÚL je možné oznamovať • viacerými spôsobmi:* poštou* na tlačive ŠEVT * na tlačive zverejnenom na webovej stránke ŠÚKL (od 2015)* telefonicky na čísle 02 / 50 70 12 06* faxom na číslo 02 / 50 70 12 37 * e-mailom na adresu: neziaduce.ucinky@sukl.sk - sú to hlásenia v postregistračnej fáze nariadené ZÁKONOM!!! - výhody: - nízke náklady - záchyt veľkej populačnej vzorky

49. ZDROJE ÚDAJOV O NÚL II. a k t í v n e monitorovanie - štúdie sa realizujú na obmedzenom počte pacientov - majú presne stanovené ciele, riadia ich výrobcovia - výhody: - vysoká záchytnosť NÚL -záchyt 10-30 % - jednoduchší dôkaz kauzality - nevýhody: - vysoká cena projektu - sledovanie NÚL počas klinického hodnotenia /I., II., III. fáza/ - intenzívne monitorovanie lieku v postregistračnej fáze /IV. fáza/

50. Záchyt NÚL pri cielenom sledovaní: 10-30 % pri spontánnom < 1 % • Typ A NÚL: - tvorí 80 % - je príčinou 3 % akútnych hospitalizácií - 2-3 % príčin návštev v ambulanciách • Liečba NÚL predstavuje 13-15 % celkových nákladov na terapiu • NÚL sa vyskytujú najčastejšie medzi 1.-10. dňom od začiatku liečby