Studio di coorte sull’incidenza dei cancri d’intervallo nello screening mammografico

1. Studio di coorte sull’incidenza dei cancri d’intervallo nello screening mammografico della Regione Emilia-Romagna - progress report -

2. Studio di coorte sull’incidenza dei cancri d’intervallo come proporzione dell’incidenza attesa in assenza di screening

3. Premesse _____________________________________________________________________________________________________ Incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo che cos’è _____________________________________________________________________________________________________ │ │1.00 (incidenza attesa) ---------------│----------------------------------- │ │ │ 0.40 │ ┌───────┘ │0.20 │ │───────┘ │. 0 12 24 mesi  screen 1.00 – 0.20 = 0.80 sensibilità della mammografia per i cancri che si trovano nell’ultimo anno della loro storia preclinica

4. Premesse • _____________________________________________________________________________________________________ • Incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo • il problema dei dati • _____________________________________________________________________________________________________ • Gli studi in letteratura sono relativamente pochi (4 in Italia) e di piccole dimensioni • Limitazioni nella disponibilità e/o nella qualità dei dati necessari (archivi mammografici e registri tumori) • Problema specifico dell’Emilia-Romagna: lo studio è basato su dati precostituiti per altri scopi e provenienti da 13 programmi indipendenti

5. Disegno • _____________________________________________________________________________________________________ • Definizione della coorte e dell’osservazione • _____________________________________________________________________________________________________ • La coorte è costituita da donne • residenti in Emilia-Romagna • esaminate in un centro di screening (invitate o spontanee) nel periodo 1997-2002 • con una o più mammografie negative • di 50-69 anni alla data di ogni mammografia • con almeno un giorno d’osservazione • L’osservazione • è basata sul Registro di Patologia della Regione Emilia-Romagna • copre il periodo 1997-2002

6. Disegno _____________________________________________________________________________________________________ Definizione della coorte e dell’osservazione perché sono stati esclusi i cancri del 2003 _____________________________________________________________________________________________________ MX MX Cancro negativa negativa d’intervallo   └── 7 mesi ──┘ ---│------------------│------------------│--- 2002 2003

7. Disegno _____________________________________________________________________________________________________ Definizione della coorte e dell’osservazione perché sono stati esclusi i cancri del 2003 _____________________________________________________________________________________________________ MX Cancro negativa d’intervallo   └──────────────── 20 mesi ───────────────┘ ---│------------------│------------------│--- 2002 2003

8. Scopi • _____________________________________________________________________________________________________ • _____________________________________________________________________________________________________ • Confrontare la stima dell’incidenza proporzionale in Emilia-Romagna con gli standard disponibili – linee-guida europee Perry et al, 2001 –trial delle 2 contee Tabar et al, 1987; Tabar et al, 1992 –altri studi italiani Zappa et al, 2002; Burani et al, 2005; Vettorazzi et al, 2006 • Sperimentare la fattibilità di un archivio elettronico regionale dello screening mammografico

9. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Le tre fasi del lavoro • _____________________________________________________________________________________________________ • Costituire un archivio mammografico regionale e identificare le mammografie negative • Verificare la coerenza tra lo stato di screening riportato nel Registro di Patologia e la storia mammografica dei casi • Stimare l’incidenza attesa

10. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Datasets originali (1) ‘anagrafica’ _____________________________________________________________________________________________________ VARIABILE FORMATO Note ID_persona numerico/alfanumerico/testo codice univoco Cognome testo Nome testo Data_nascita ogni formato Residenza numerico/alfanumerico/testo Comune o AUSL

11. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Datasets originali (2) ‘mammografia’ * _____________________________________________________________________________________________________ VARIABILE FORMATO Note ID_mammo numerico/alfanumerico/testo codice univoco ID_persona numerico/alfanumerico/testo da ‘anagrafica’ Data_mammo ogni formato Causa_mammo numerico/alfanumerico/testo codice originale Esito_mammo numerico/alfanumerico/testo codice originale Topografia numerico/alfanumerico/testo codice originale * un record per ogni mammografia

12. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Datasets originali criteri per l’estrazione _____________________________________________________________________________________________________ Periodo 01.01.1997* – 31.12.2002 Anno di nascita 1925 – 1955 Causa_mammo tutte Codifiche originali Formato TXT o MS Access Archivi multipli estrazione e trasmissione separate Selezioni no * O data d’avvio successiva. L’effettiva data d’ingresso nello studio è stata stabilita dal gruppo di lavoro

13. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • importazione • _____________________________________________________________________________________________________ • Normalizzazione dei 13+13 datasets • Formazione di un archivio unico per ogni AUSL: matching ‘anagrafica’ – ‘mammografia’ (ID-persona) • Riunione dei 13 archivi di AUSL in due gruppi: - RER occidentale - RER orientale • Numero totale record 919,538

14. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Costruzione dell’archivio mammografico record e mammografie _____________________________________________________________________________________________________ Paziente Data_ Causa_ Lato Esito_ mammo mammo mammo ___________________________________________________________________________________ Giulia 20.03.1998 screening Bilat negativo Patrizia 10.12.1998 screening S negativo Patrizia 10.12.1998 screening D negativo Francesca 01.10.2001 screening S negativo Francesca 01.10.2001 screening S inclass. Francesca 01.10.2001 screening D negativo Francesca 01.10.2001 screening D positivo

15. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • codici per ‘causa_mammo’ • _____________________________________________________________________________________________________ Numero di codici per AUSL 1-26 Numero totale di codici 87 Numero di decodifiche* equivoche† 22 (25%) * per esempio: screening, invito, primo invito, spontanea, screening asintomatica, richiamo screening, mammografia di richiamo screening, mammografia di approfondimento, approfondimento, follow-up screening, etc. † chiesti chiarimenti ai centri di screening

16. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • ricodifica per ‘causa_mammo’ • _____________________________________________________________________________________________________ • Screening (1° o successivi) • Screening spontaneo • Early rescreen • Approfondimento, follow-up post-approfondimento, follow-up postchirurgico • Eurotrial 40 • Clinica, sintomatica • Inclassificabile, non pertinente* *blank, codice inesistente, altro esame, altra sede, etc.

17. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • alcuni criteri • _____________________________________________________________________________________________________ • Le mammografie eseguite nei 24 mesi successivi ad una mammografia positiva sono di follow-up (anche se codificate come ‘screening’) • Le mammografie eseguite oltre 24 mesi dopo un approfondimento per mammografia positiva sono di screening (anche se codificate come ‘follow-up’)

18. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • codici per ‘esito_mammo’ • _____________________________________________________________________________________________________ Numero di codici per AUSL 2-62 Numero totale di codici 208 Numero di decodifiche* equivoche† 63 (30%) * per esempio: negativo, positivo, dubbia, dubbia-negativa, dubbia-positiva, etc. † chiesti chiarimenti ai centri di screening

19. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • ricodifica per ‘esito_mammo’ • _____________________________________________________________________________________________________ • Negativo, prossimo screen a 24 mesi/n.r. • Negativo, prossimo screen a <24 mesi n.a.s. • Negativo, prossimo screen a 8-18 mesi • Negativo, prossimo screen a 1-6 mesi • Pseudonegativo • Positivo • Inclassificabile* * blank, MX inadeguata, decodifica non interpretabile, etc.

20. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • alcuni criteri • _____________________________________________________________________________________________________ Mammografia positiva: definizione È positiva solo la mammografia che determina un richiamo immediato per approfondimenti Mammografia pseudonegativa: definizione • negativa con consiglio di approfondimento • negativa seguita da approfondimento entro 24 mesi Early rescreen: gestione • Nel presente studio, le mammografie negative con consiglio di early rescreen sono cumulate con quelle standard (ripetizione a 24 mesi) • Studio separato

21. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Costruzione dell’archivio mammografico classificazione di eleggibilità dei record _____________________________________________________________________________________________________ Passo n ____________________________________________________________________________________ 1. nome maschile (solo record clinici) 596 2. record doppio o “quasi” doppio 8039 3. record importato da altra AUSL 1297 4. anagrafica assente o incompleta 13 5. anagrafica presente e mammo assente 39672 6. residenza ≠ Emilia-Romagna o ignota 8772 7. residenza AUSL di Piacenza 44560 8. anno 2003 21 9. anno con dati di qualità insufficiente 12808

22. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Costruzione dell’archivio mammografico classificazione di eleggibilità dei record _____________________________________________________________________________________________________ Passo n ____________________________________________________________________________________ 10. record clinico 58864 11. mammografia EUROTRIAL-40 303 12. causa_mammo missing o esame ≠ mammo 215 13. record accessorio 2094 14. mammografia di approfondimento o di follow-up 27510 15. esito_mammo ‘inadeguato’ o missing o inclassificabile in POS/NEG 2416

23. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Costruzione dell’archivio mammografico • classificazione di eleggibilità dei record • _____________________________________________________________________________________________________ Passo n ____________________________________________________________________________________ 16. mammografia parziale 0 17. mammografia pseudonegativa 5153 18. mammografia positiva 31481 19. età <50/>69 anni 20530 20. Record mono-mammografico eleggibile 655,175

24. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Registro di Patologia (RP), 1997-2002 distribuzione per stato di screening, 50-76 anni _____________________________________________________________________________________________________ n (%) ___________________________________________________________________________________ Screen-detected* 4584 (35.2) Cancro d’intervallo† 1082‡ (8.3) Esclusa 2935 (22.4) Rifiuto a tutti gli inviti 2036 (15.7) Pre-screening 2297 (17.7) Inclassificabile 72 (0.6) Totale 13006 (100.0) ___________________________________________________________________________________ * Sono compresi i cancri diagnosticati con mammografia di early rescreen. † Sono compresi i cancri diagnosticati in donne ‘non rispondenti all’ultimo invito’ (codice RP 81) ‡ Diagnosticati in 1080 donne.

25. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Linkage archivio mammografico-RP • variabili comuni • _____________________________________________________________________________________________________ • Cognome • Nome • Data di nascita • Diverse combinazioni • Modifiche* * Per esempio: Anna-Maria  Anna Maria

26. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Linkage archivio mammografico-RP esito _____________________________________________________________________________________________________ Linkage (%) n Sì No ___________________________________________________________________________________ Screen-detected* 4584 95 5 Cancro d’intervallo† 1082 94 6 Esclusa 2935 17 83 Rifiuto a tutti gli inviti 2036 31 69 Pre-screening 2297 14 86 Inclassificabile 72 71 29 Totale 13006 ___________________________________________________________________________________ * Sono compresi i cancri diagnosticati con mammografia di early rescreen. † Sono compresi i cancri diagnosticati in donne ‘non rispondenti all’ultimo invito’ (codice RP 81)

27. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Linkage archivio mammografico-RP verifiche sui cancri d’intervallo _____________________________________________________________________________________________________ Pazienti n verificate ___________________________________________________________________________________ Linkage fallito 69 40 Linkage riuscito dati coerenti 860 - incoerenza esito_mammo 63 63 incoerenza data_mammo 88 88 Subtotale 1011 151 Totale 1080 191 ___________________________________________________________________________________

28. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Linkage archivio mammografico-RP classificazione di eleggibilità dei cancri d’intervallo _____________________________________________________________________________________________________ Gruppo n ____________________________________________________________________________________ 1. ultima mammografia positiva con esami di approfondimento negativi 59 2. ultima mammografia positiva con esami di approfondimento negativi e mammografia di follow-up negativa 8 3. ultima mammografia positiva con biopsia negativa 1

29. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Linkage archivio mammografico-RP classificazione di eleggibilità dei cancri d’intervallo _____________________________________________________________________________________________________ Gruppo n ____________________________________________________________________________________ 4. ultima mammografia positiva, paziente screen-detected 10 5. ultima mammografia positiva, negativa secondo il centro di screening 4 6. ultima mammografia inclassificabile 2 7. in archivio solo mammografie cliniche 3 8. in archivio solo mammografie successive alla data di diagnosi 3

30. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Linkage archivio mammografico-RP classificazione di eleggibilità dei cancri d’intervallo _____________________________________________________________________________________________________ Gruppo n ____________________________________________________________________________________ 9. ultima mammografia negativa >69 anni 23 10. ultima mammografia negativa negli anni 1995-96 20 11. paziente non residente in Emilia-Romagna 14 12. paziente con cancro d’intervallo, eleggibile 864

31. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Calcolo delle donne/anno a rischio _____________________________________________________________________________________________________ Storia mammografica di una donna 1° anno 2° anno 1° anno 2° anno d’intervallo d’intervallo d’intervallo d’intervallo -------------------------------------------------------------- MX #1 MX #2 MX #3 negativa negativa negativa Questa donna ha “trascorso” 2 anni nel 1° anno d’intervallo 2 anni nel 2° anno d’intervallo cioè, ha fornito alla coorte 2 donne/anno nel 1° anno d’intervallo 2 donne/anno nel 2° anno d’intervallo

32. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Calcolo delle donne/anno a rischio • interruzioni del follow-up • _____________________________________________________________________________________________________ • Nuova mammografia censorizzazione • Emigrazione extra RER nessun controllo • Decesso per ogni causa correzione delle donne/anno per la mortalità generale* • 31.12.2002 censorizzazione *Fonte: Servizio Sistema Informativo Sanità e Politiche Sociali, Assessorato Politiche per la Salute, Regione Emilia-Romagna

33. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Stima dell’incidenza attesa • metodi potenziali: (1) estrapolazione lineare • _____________________________________________________________________________________________________ McCann et al. J Med Screen 1998; 5: 42-48.

34. Metodi • _____________________________________________________________________________________________________ • Stima dell’incidenza attesa • metodi potenziali: (2) modelli di calcolo • _____________________________________________________________________________________________________ MIAMOD (Mortality and Incidence Analysis Model) • De Angelis G, De Angelis R, Frova L, Verdecchia A. • MIAMOD: a computer package to estimate chronic disease • morbidity using mortality and survival data. • Comput Methods Programs Biomed 1994; 44: 99-107

35. Metodi _____________________________________________________________________________________________________ Stima dell’incidenza attesa metodi potenziali: (3) incidenza pre-screening _____________________________________________________________________________________________________ Tassi d’incidenza età-specifica (gruppi di 5 anni) da 50 a 79 anni nei Registri Tumori di Parma Modena Ferrara Romagna nel periodo 1991-1995 Fonte: Banca Dati AIRT

36. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Donne e mammografie nella coorte _____________________________________________________________________________________________________ n ___________________________________________________________________________________ Donne 379,318 Mammografie 655,175 Mammografie/donna 1.7 ___________________________________________________________________________________

37. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Donne/anno nella coorte _____________________________________________________________________________________________________ Anno d’intervallo 1 2 3 4 ___________________________________________________________________________________ 50-54 150883.2 109212.7 30546.7 6233.9 55-59 148247.1 109727.6 30951.5 6894.6 60-64 154615.3 115849.5 30701.4 7860.8 65-69 133294.0 100883.5 43962.9 22172.6 Totale 587039.6 435673.3 136162.5 43161.9 ___________________________________________________________________________________ I numeri sono corretti per la mortalità generale

38. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Cancri d’intervallo osservati _____________________________________________________________________________________________________ Anno d’intervallo 1 2 3 4 ___________________________________________________________________________________ 50-54 75 124 38 13 55-59 63 127 32 9 60-64 52 108 28 19 65-69 41 75 28 10 Totale 231 434 126 51 ___________________________________________________________________________________

39. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Cancri d’intervallo attesi _____________________________________________________________________________________________________ Anno d’intervallo 1 2 3 4 ___________________________________________________________________________________ 50-54 309.8 224.5 62.9 12.9 55-59 313.8 243.6 71.5 16.6 60-64 397.3 301.1 80.7 20.9 65-69 362.4 275.9 121.7 61.8 Totale 1383.2 1045.2 336.8 112.2 ___________________________________________________________________________________

40. Risultati • _____________________________________________________________________________________________________ • Rapporto osservati:attesi • o incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo • _____________________________________________________________________________________________________ • Anno d’intervallo • 1 2 3 4 • ___________________________________________________________________________________ • O:A 0.17 0.42 0.37 0.45 • IC 95% (0.15-0.19) (0.38-0.46) (0.31-0.44) (0.34-0.60) • ___________________________________________________________________________________

41. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo confronti _____________________________________________________________________________________________________ Anno d’intervallo Età 1 2 3 ___________________________________________________________________________________ Emilia-Romagna 50-69 0.17 0.42 0.37 Standard EU1 (max) 50-69 0.30 0.50 - Due Contee2 50-69 0.17 0.30 - Firenze città3 50-69 0.16 0.44 0.46 Veneto4 50-69 0.21 0.46 - Milano5 50-69 0.26 0.67 - ___________________________________________________________________________________ 1Perry et al. (2001); 2Tabar et al. (1992); 3Zappa et al. (2002); 4Vettorazzi et al. (2006); 5Burani et al. (2005)

42. Risultati _____________________________________________________________________________________________________ Incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo la tendenza che ci aspetteremmo _____________________________________________________________________________________________________ │ 1.00 (incidenza attesa) -------------│--------------------------------------- │ │ ┌───────┘ │ │ │ ┌───────┘ │ │ │ ┌───────┘ │ │ │───────┘ │ │ . mesi 0 12 24 36 48  screen

43. Risultati • _____________________________________________________________________________________________________ • Rapporto osservati:attesi • o incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo • _____________________________________________________________________________________________________ • Anno d’intervallo • Età* 1 2 3 4 • ___________________________________________________________________________________ • 50-54 0.24 0.55 0.60 1.01 • 55-59 0.20 0.52 0.45 0.54 • 60-64 0.13 0.36 0.35 0.91 • 65-69 0.11 0.27 0.23 0.16 • ___________________________________________________________________________________ • *Alla mammografia

44. Risultati • _____________________________________________________________________________________________________ • Distribuzione % delle donne/anno • per età e intervallo • _____________________________________________________________________________________________________ • Anno d’intervallo • Età* 1 2 3 4 • ___________________________________________________________________________________ • 50-54 26 25 22 14 • 55-59 25 25 23 16 • 60-64 26 27 22 18 • 65-69 23 23 32 51 • ___________________________________________________________________________________ • *Alla mammografia

45. Risultati • _____________________________________________________________________________________________________ • Rapporto osservati:attesi • o incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo • _____________________________________________________________________________________________________ • Anno d’intervallo • Età* 1 2 3 4 • ___________________________________________________________________________________ • 55-69 0.17 0.42 0.37 0.45 • (0.15-0.19) (0.38-0.46) (0.31-0.44) (0.34-0.60) • 55-64 0.19 0.47 0.46 0.81 • (0.16-0.21) (0.42-0.52) (0.37-0.56) (0.58-1.10) • ___________________________________________________________________________________ • * Alla mammografia

46. Risultati • _____________________________________________________________________________________________________ • Incidenza proporzionale stabile tra 2° e 4° anno • possibili spiegazioni • _____________________________________________________________________________________________________ • Crescente prevalenza delle donne più anziane • Misclassificazione dei cancri “d’intervallo” nelle donne escluse dallo screening per raggiunti limiti d’età • “Inversione” biologica: nel 2° anno prevalgono i cancri più aggressivi mentre, in seguito, essi sono progressivamente sostituiti dai nuovi cancri incidenti a media aggressività e, perciò, a crescita più lenta

47. Conclusioni • _____________________________________________________________________________________________________ • 1) Archivio mammografico e RP • _____________________________________________________________________________________________________ • Questo archivio mammografico regionale è ragionevolmente fattibile • E’ raccomandabile una verifica dei criteri utilizzati dai centri di screening per classificare lo stato di screening • E’ raccomandabile l’inserimento nel Registro di Patologia dell’identificativo di persona usato dal centro di screening

48. Conclusioni • _____________________________________________________________________________________________________ • 2) Incidenza proporzionale dei cancri d’intervallo • in Emilia-Romagna • _____________________________________________________________________________________________________ • Benché di valore interlocutorio, le stime ottenute suggeriscono che la sensibilità mammografica in Emilia-Romagna è in linea con gli standard europei e con i dati italiani disponibili

49. Agenda • _____________________________________________________________________________________________________ • _____________________________________________________________________________________________________ • Possibile:verifica dei casi con altro stato di screening • Stima dell’incidenza attesa mediante MIAMOD • Analisi separata delle mammografie early rescreen • Possibili iniziative collaterali - validazione del metodo dell’unbiased set - standardizzazione dei metodi a livello nazionale (GISMa?)