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AML 中的分子学监测 : 对治疗的影响

AML 中的分子学监测 : 对治疗的影响. Hwei-Fang Tien, National Taiwan University Hospital. 大纲. 监测的分子学标记物 对预后的影响 对治疗的影响 监测的样本和时机. 大纲. 监测的分子学标记物 对预后的影响 对治疗的影响 监测的样本和时机. AML 中的分子学监测. 分子变异是稳定的 NPM1, IDH1/2, DNMT3A ,CEBPA, MLL-PTD 异常融合基因 : ～ 30% t(8;21)/ RUNX1-RUNX1T1 inv(16)/ CBF β -MYH11

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AML 中的分子学监测 : 对治疗的影响

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Presentation Transcript

  1. AML中的分子学监测:对治疗的影响 Hwei-Fang Tien, National Taiwan University Hospital

  2. 大纲 • 监测的分子学标记物 • 对预后的影响 • 对治疗的影响 • 监测的样本和时机

  3. 大纲 • 监测的分子学标记物 • 对预后的影响 • 对治疗的影响 • 监测的样本和时机

  4. AML中的分子学监测 分子变异是稳定的 NPM1, IDH1/2, DNMT3A ,CEBPA, MLL-PTD 异常融合基因:～30% t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 inv(16)/CBFβ-MYH11 t(15;17)/PML-RARα t(7;11)/NUP98-HOX9 t(11;v)/MLL-partner gene 基因的过表达 WT1

  5. AML中的分子学监测 分子变异是稳定的NPM1, IDH1/2, DNMT3A ,CEBPA, MLL-PTD 异常融合基因:～30% t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1 inv(16)/CBFβ-MYH11 t(15;17)/PML-RARα t(7;11)/NUP98-HOX9 t(11;v)/MLL-partner gene 基因的过表达 WT1

  6. MRD 监测中以NPM1变异为分子标记物 951 960 964 A No. patients 野生型 …... GCAG ……. TGGAGGA AGATCTCTG 类型I TGGAGGA 26 AGATCTCTG TCTG GCAG …… 类型II AGATCTCTG CCTG GCAG …… TGGAGGA 5 类型III AGATCTCTG CATG GCAG …… TGGAGGA 2 类型IV 1 AGATCTCTG TCGG GCAG …… TGGAGGA 类型V AGATCTCTG CCAG GCAG …… TGGAGGA 2 类型VI 1 AGATCTCTG CCGG GCAG …… TGGAGGA 类型VII AGATCTCTG …... GCAG CGGC TGGAGGA 1 B 普通正向引物 四苷核酸插入物 普通探针 用来内部控制的引物(INC) 特异突变 反转引物 突变的数量和疾病状态的拷贝密切相关，但是通常低百分比水平的骨髓原始细胞可能和高变异拷贝相关 NTUH, Leukemia, 2007, 21998

  7. 病人1 病人31 在MRD疾病过程中监测NPM1突变 Extramedullary relapse CR * CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR CR 50 55 Mon. Mon. 病人3 病人12 Relapse Relapse CR Relapse CR CR CR CR CR CR CR CR 45 Mon. Mon. 密集化疗 异基因造血干细胞移植 NTUH, Leukemia, 2007, 21998

  8. t(7;11)/NUP98-HOXA9为标志物 亚洲更多见，与不良预后相关 #11 fusion #7

  9. NPU98-HOXA9在骨髓原始细胞百分比和变异负荷，校正后NPU98-HOXA9在骨髓原始细胞百分比和变异负荷，校正后 Log NUP98-HOXA9/ 106 HUPO Blast percentage in bone marrow 即使骨髓原始细胞<5%突变信号仍保持高水平 NTUH, Leukemia, 2009, 23:1303

  10. 对有t(7;11)/NPU98-HOXA9 的病人的MRD监测 Patient No. 7 Patient No. 11 A B CR CR relapse Sibling HSCT (reduced intensity) CR CR CR Log NUP98-HOXA9/106 HUPO MUD HSCT (myeloablative) Log NUP98-HOXA9/106 HUPO CR CR CR CR CR 诊断时间（月） 诊断时间（月） Patient No. 6 Patient No. 8 D C Sibling HSCT (myeloablative) 5 PR Relapse CR CR 4 Relapse CR CR CR CR CR MUD HSCT myeloablative 3 PR Log NUP98-HOXA9/106 HUPO CR Log NUP98-HOXA9/106 HUPO 2 CR CR CR 1 DLI CR CR AutoBMT 0 DLI 0 10 20 30 40 50 诊断时间（月） 诊断时间（月） 总之，细胞治疗只能部分降低突变信号. 对这些病人需要更激进的治疗包括新的治疗方法. NTUH, Leukemia, 2009, 23:1303

  11. 将WT1过表达作为监测MRD的标志物 >80% 的AML病人都可以检测到WT1的过表达 欧洲白血病网标准化了WT1表达的分析方法 European LeukemiaNet, JCO, 2009, 27:5195

  12. 大纲 监测的分子学标记物 对预后的影响 对治疗的影响 监测的样本和时机

  13. MRD对有NPM1突变的病人预后的预测 合 并 后 RFS OS Others, n=16 Others, n=16 Reduction <2 logs, n=6 Reduction <2 logs, n=6 P=0.010 P=0.001 Month Month NTUH 2006 合并C/T 后，NPM1突变下降低于2 logs的病人OS 和RFS值P都更短 对这群病人需要更激进的治疗 NTUH: Leukemia 21:998, 2007

  14. 追踪过程中MRD水平对预后的意义， NPM1突变 OS RFS n=13 n=13 P=0.002 P<0.001 Any > 1.5%, n=18 Any > 1.5%, n=18 Month Month 在连续的追踪过程中，任何样本中NPM1突变>1.5% 的病人预后都更差 对这些病人此时需要早期介入 NTUH, : Leukemia 21:998, 2007

  15. 以基因突变作为生物标记物监测 NPM1 突变: German-Austrian AML 研究组 CR 病人 诱导化疗后 治疗完成后 JCO, 2011, 29:2709

  16. 对CBF-AML 病人的MRD监测 法国AML 协作组 198 病人, 18岁至60岁，新诊断CBF-AM， t(8;21)/RUNX1-RUNX1T1或inv(16)/CBFB-MYH11 复发率 总生存 降低>=3 log P<0.001 降低<3 log 降低<3 log 降低>=3 log P=0.066 PFS相同, p<0.001 在第二个巩固疗程结束后MRD 降低小于3-log的，预后不良 Jourdan et al, Blood , prepublished online January 15, 2013; DOI 10.1182

  17. 标准化的 WT1 实验检测MRD 91 AML 病人: WT1 表达水平>2x 104 WT1 拷贝数/104 ABL 拷贝) 诱导治疗后允许至少2-log的下降 诱导化疗后 Cilloni et al, a European LeukemiaNet Study, JCO, 2009, 27:5195

  18. 大纲 监测的分子学标记物 对预后的影响 对治疗的影响 监测的样本和时机

  19. 使用R-T PCR 方法检测APL病人的PML/RARα 融合转录本水平，用以监测 MRD MRC, UK 1. 对APL病人在巩固治疗后检测MRD可以预测RFS 2.采用As2O3进行抢先治疗降低临床复发 AML12: 不进行抢先治疗 AML15: 进行抢先治疗 Grimwade et al, JCO 2009 27:3650

  20. DLI 提高有MRD 的病人异基因造血干细胞移植效果 MRD: AML 监测WT1表达, ALL监测IgH and TCR Dominietto et al, Blood, 2007, 109:5063

  21. 大纲 监测的分子学标记物 对预后的影响 对治疗的影响 监测的样本和时机

  22. MRD 的指南，追踪过程中 Figure 1. Kaplan-Meier curves of overall survival by two factors (FLT3ITD and AML1/RUNX1) Non Allo-HSCT group Allo-HSCT group RDF : relapse detection frequency *建议在化疗结束后3个月追加MRD 样本 ＃incidence in NTUH **正常核型 FLT3ITD Modified from Hokland & Ommen, Blood 2011, 117:2577

  23. 总结 • 对AML病人而言，治疗后的分子学监测有助于病人的危险因素分层。对有MRD 的病人需要采取更激进的治疗。 • 在追踪过程中发生分子学复发时采取抢先治疗可以带来更好的临床结果。 • MRD评估的理想时机因分子群的不同而不同 PML-RARA: 巩固治疗后,每½月查外周血/骨髓 CBF AML: 巩固治疗后，在追踪早期 (<=3 月), 然后每6个月查外周血 • NPM1: 双重诱导和巩固治疗后,对于FLT(-)病人在接着每4/6 月查外周血/骨髓， FLT(+) 病人在接着每3/4 月查外周血/骨髓 • WT1表达: 诱导治疗后,接着每2/4 月查外周血/骨髓 • 标准方法 • 欧 盟 资 助 的 欧 洲 防 癌 倡 议

  24. 台灣藍鵲（ Formosan Blue Magpie )

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