ANTIFÚNGICOS

1. ANTIFÚNGICOS Dr. MANUEL ENRIQUE ROJAS MONTERO INFECTÓLOGO FARMACOLOGÍA UCIMED 2 SEMESTRE 2012

2. Blancos en la pared celular del hongo Célulafúngica Membranacelular y pared celular Manoproteínas b-(1,6)-glucan b-(1,3)-glucan Quitina Fosfolípidosbicapa de membranacelular b-(1,3)-glucansintetasa Ergosterol Vía de Síntesis Ergosterol Síntesis DNA/RNA Escualenos

3. ANFOTERICINAB ANTIBIÓTICO MACRÓLIDO POLIÉNICO  Se une al ergosterol de las membranas de células fungalesformando poros o canales mediante un enlace hidrofóbico entre el esterol y el polieno altera la membrana celular salida de electrolitos ( K+) y macromoléculas  muerte celular  Tiene menor afinidad por el colesterol

4. MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTIFÚNGICOS POLIÉNICOS

5. Polienos AnfotericinaB Ergosterol Membranaceluar Unión a ergosterol,Intercalación en membrana célular Na+ Ca++ Na+ Ca++ K+ K+ Fuga de los cationes intracelulares y proteínas

6. ACTIVIDAD ANTIFUNGICA Fungistática y fungicida depende de la dosis Efectiva contra levaduras : Candidaalbicans Criptococcusneoformans * Histoplasmacapsulatum Aspergilius , Blastomycesdermatitides Paracoccidioides * Protozoos: Leishmania

7. FARMACOCINÉTICA • Absorción: se absorbe poco en TGI < 5% • * Vía oral solo para infecciones intestinales • * Infusión intravenosa para efectos sistémicos. • Se liga a lipoproteína Beta 90% . • Se incorpora a los tejidos: hígado, bazo y articulaciones, pulmones, adrenales • * La inflamación favorece su penetración a • tejidos • * Pasa poco al LCR ( 2 al 3%) ,humor vítreo y • fluido amniótico normal , t1/2 15 días

8. *Se elimina sin cambios en pacientes anéfricos y en los sometidos a hemodiálisis • Reacciones adversas : • * Los preparados en liposomas son menos tóxicos • Administración i.v. : irritación local , escalofríos, fiebre , reacciones anafilactoides moderadas • (Es necesario prueba de sensibilidad, tratamiento con antihistamínicos,corticoideso aspirina o paracetamol si fuese necesario) • * Náuseas, vómitos , pérdida de peso ,calambres musculares, hipotensión, arritmias

9. ANFOTERICINA • Reacciones adversas • Dosis mayores : • Renal ( 80%) de pacientes: hiperazoemia,  depuración de creatinina, • Aumenta la nefrotoxicidad: • Aminoglucósidos • ciclosporina • * Toxicidad directa en túbulo renal, acidosis tubular • renal y pérdida de K+ y Mg ++. • Vasoconstricción de arteria renal

10. ANFOTERICINA • Reacciones adversas • Anemia hipocrómica, normocítica ( Ht. ~20 -25%) • menor producción de eritropoyetina • Alteraciones neurológicas • * La administración intratecal poco tolerada : • náuseas , vómitos , retención urinaria , dolor de • espalda, radiculitis, parestesias, con alteración • de pares craneales

11. USOS CLÍNICOS DE LA ANFOTERICINA • Meningitis coccidiodes ( goteo intrarraquídeo) • Cistitis y esofagitis por cándida • Endoftalmitismicótica :ulceras micóticas • Aspergilosisinvasoras • Blastomicosis • Meningitis criptococócica • Histoplasmosis • En casos de neutropenia intensa y fiebre cuando no resulta la administración de antibióticos • Profilaxis de recidivas criptococosis e histoplasmosis en pacientes con SIDA

12. FLUCITOSINA ( 5-FC) • Pirimidinafluorada relacionada con el fluouracilo • Carece de actividad citotóxica en células de mamíferos que no poseen citocinadeaminasa • Actividad antimicótica Contra Criptococcusneoformans Candidaspp Agentes causantes de cromoblastomicosis Phialophora, Claspodium

13. FLUCITOSINA ( 5-FC) • Farmacocinética • Se absorbe bien en TGI • Se distribuye fácilmente por todo el cuerpo • Se liga poco a proteínas • En LCR alcanza un 65 % de la concentración plasmática y penetra el humor acuoso y líquido sinovial • Se excreta por la orina mayor parte inalterado • Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal • Es hemodializable

14. Mecanismo de acción 5-FLUCITOSINA  desaminasa de citosina 5-FU  pirofosforilasa de UMP 5-FUMP  5-FUDP  5-FUTP reductasa de  (se incorpora) ribonucleótido5F-dUMP RNA inhibe la sintetasa de timidilato DUMP INHIBIDOX DTMP

15. 5-FC 5-FC 5-FC 5-FU dUMP dTMP Flucitosina Citosinapermeasa Citosinadeaminasa Fosforilación FdUMP FdUMP Conversión a deoxinucleósidos FUTP Sustituciónporuracilo Inhibición de síntesis de proteínas Inhibición de timidilato-sintetasa Inhibición de síntesis de DNA 5-FC, 5-fluorocitosina; 5-FU, 5-fluorouracilo; FdUMP, 5-fluorodeoxiuridina; FUMP, 5-fluorouridina monofosfato; FUDP, 5-fluorouridina difosfato; FUTP, 5-fluorouridin trifosfato; dUMP, deoxiuridinamonofosfato; dTMP, deoxitimidinmonofosfate

16. USOS CLÍNICOS DE LA FLUCITOSINA • Se usa oralmente combinada con Anfotericina B: • Infecciones del TU por Candida,Criptococcusneoformans • Meningitis criptococócica en pacientes con SIDA • REACCIONES ADVERSAS • Depresión de médula ósea: leucopenia y trombocitopenia en pacientes irradiados con cuadro hematológico anormal •  Erupciones cutáneas, vómitos, diarrea, enterocolitis •  Mayor toxicidad en pacientes con SIDA

17. IMIDAZOLES y TRIAZOLES • MECANISMO DE ACCIÓN •  Inhibe la esterol 14 - -demetilasa en los hongos en el complejo P450 e impide la transformación de lanosterol en ergosterol • IMIDAZOLES : KETOCONAZOL • Primer antifúngico para administración oral • Reemplazado por el itraconazol • ACTIVIDAD ANTIMICÓTICA  C. albicans, Cr. neoformans , H. capsulatum , spCoccidioidesParacoccidiodes, dermatofitos

18. Azoles Azol Membranacelular Ergosterol Vía de Síntesis de Ergosterol Escualenos Acumulación de Esterolestóxicos en Membranacelular EsterolesTóxicos Inibición de 14-a-demetilasa

19. TRIAZOLES: ITRACONAZOL , FLUCONAZOL • Se metabolizan con lentitud menos efecto en células humanas que los imidazoles • ITRACONAZOL • Carece de los efectos de supresión de corticoides del ketoconazol • ACTIVIDAD ANTIFÚNGICAMás amplia: • H. capsulatum ,Dermatofitos, Candida, Criptococcus, Aspergillus, Sporothrix, Paracoccidioides

20. ITRACONAZOL MECANISMO DE ACCIÓN

21. FARMACOCINÉTICA ITRACONAZOL Se absorbe fácilmente por vía oral Puede administrarse tópicamente Concentración estable se alcanza a los 4 días DISTRIBUCIÓN Alcanza concentración 10 veces superiores en el estrato córneo y persiste 4 semanas. No atraviesa bien la barrera hemato-encefálica Se metaboliza en hígado

22. ITRACONAZOL USOS CLÍNICOS La solución oral se toma en ayunas Aspergilosis Blastomicosis Histoplasmosis no meníngea Onicomicosis subungueal Esporotricosis cutánea y extracutánea Tiña corporis y versicolor Histoplasmosis en paciente con SIDA No se recomienda en terapia crónica en pacientes con VIH

23. Itraconazol Reacciones adversas Algunos casos de anafilaxia, síndrome de Steven Johnson Disturbios GI: diarrea , cólicos, anorexia Alteraciones pruebas hepáticas. Impotencia sexual Interacciones : * Aumentan la concentración de Itraconazol : Amprenavir, Claritromicina , Ritonavir, jugo de toronja * Disminuyen la concentración de itraconazol los fármacos que reducen la acidez gástrica:Carbamazepina, Isonizida, Fenobarbital , Nevirapina

24. FLUCONAZOL • FARMACOCINÉTICA • Se absorbe en TGI. • Los alimentos o la acidez gástrica,nomodifican su biodisponibilidad • Vida ½: 25-30 h . • Existe presentación para uso IV • - Pobre unión a proteínas plasmáticas • - Difunde rápidamente a todos los tejidos pasa • fácilmente la BHE 50% de concentración plasmática • Se excreta por la orina : 80 - 90% sin metabolizar. • Requiere ajuste de dosis en insuficiencia renal y en hemodiálisis

25. FLUCONAZOL • REACCIONES ADVERSAS • * TGI : náuseas , vómitos, diarrea por uso prolongado o dosis altas • Menos interacciones que el ketoconazol USO CLÍNICO * Candidosis oral y esofágica en pacientes con SIDA * Criptococosis en pacientes con SIDA * Meningitis por coccidioides * Histoplasmosis , blastomicosis, esporotricosis y tiñas

26. GRISEOFULVINA Extraída del Penicilimumgriseofulvum Actividad antimicótica : es fungistática Actúa contra dermatofitos: Microsporum, TricophytonEpidermophyton Mecanismo de Acción Inhibe la mitosis del hongo Interactúa con los microtúbulos y rompe el huso mitótico en forma semejante a la colchicina Actúa solo en etapa de reproducción del hongo.

27. GRISEOFULVINA FARMACOCINÉTICA * Se absorbe en TGI lentamente. Su absorción mejora con alimentos grasos *Se deposita en las células precursoras de queratina naciente y persiste en la queratina por buen tiempo * Se detecta en el estrato corneo en 4 a 8 horas de su ingestión . Metabolimo : Hepático → 6-metilgriseofulvina * Vida 1/2 : 24-30 horas Es un inductor enzimático

28. GRISEOFULVINA REACCIONES ADVERSAS ♦ Cefaleas en 15 % de los pacientes ♦ Neuritis periférica , letargia, confusión, fatiga, vértigo , visión borrosa , edema ♦ TGI: náuseas vómitos, diarrea , pirosis, flatulencia pérdida temporal del sabor , xerostomía ♦ RENAL: Albuminuria y cilindruria ♦ Hematológicos : leucopenia, neutropenia INTERACCIONES Acelera el metabolismo de los anticoagulantes orales

29. Griseofulvina Usos Clínicos * Micosis de piel ,cabello , uñas debidas a : Microsporum, Trichophyton, Epidermophyton * El tratamiento debe continuarse hasta que aparezca tejido sano : 1 mes para tiña de piel y cabellos 6 a 9 meses uñas de dedos de manos 1 año para uñas de dedos de pies .

30. TERBINAFINA ALILAMINA *Actúa en la vía del ergosterol inhibe la epoxidación del escualenoescualeno acumulado →tóxico *Escasa afinidad por el P-450 ( no interfiere con la síntesis de hormonas esteroideas ) Farmacocinética * Absorción oral : buena ( muy liposoluble ) existe preparados para aplicación tópica * Distribución : todos los tejidos , se acumula en grasa y se fija en estrato córneo de piel ,pelo y uñas *Vida1/2: 11-16 horas

31. TERBINAFINA • Reacciones adversas • * Molestias gastrointestinales • * Alteraciones cutáneas • Sensación de cansancio y malestar • Contraindicado en el embarazo ,hiperazoemia • Usos Cínicos • * Tineacruris y corpórea : 2- 4 semanas • * Tineapedis : 2-6 semanas • * Micosis de uñas : puede requerir 15 meses

32. ANTIFÚNGICOS LOCALES • * Se utilizan solo para aplicación cutánea o • vaginal • * Clotrimazol, Miconazol , Nistatina • Ciclopiroxolamina: De amplio espectro. • Fungicida contra : C. albicans, tiña versicolor • Aplicación de la crema 2-4 semanas • Puede causar irritación local

33. NUEVOS ANTIFÚNGICOS Nuevos poliénicos KY-62, rustimicina, espongistatina, SPK-843) Formulaciones menos tóxica Amfotericinasliposomal, lipídica, intralipídica, coloidal, permeabilizante, metiléster Nistatina liposomal Nuevos azoles Con más potencia y mejor farmacocinética Voriconazol

34. NUEVOS ANTIFÚNGICOS Nuevas dianas en la pared o membrana plasmática: Equinocandinasy neumocandinas, mulundocandinas, cilofungina, nikomicinas, polioxinas, aculeacinas, aureobasidinas Inhibidores de las proteínas como los derivados de las sordarinas(GR135402, GM160575, GM191519, GM222712A, GM19366 y otros) Aspiroclorinas, Análogos de precursores de ácidos nucleicos, pramidicinas(BMY28864) Derivados de amidoxima

35. AZOLES • ImidazolesMiconazol, econazol, isoconazol, ketoconazol, tioconazol, bifonazol, lanoconazol, sertaconazol, eberconazol, oxiconazol, flutrimazol • Triazoles Fluconazol, voriconazol,ravuconazol,itraconazoly posaconazol

36. VORICONAZOL • Monotriazol, derivado del fluconazol • Acción: bloqueo de síntesis de esteroles • Es 2 a 160 veces más efectivo que fluconazol • Tiene actividad antifúngica in vitro e in vivo: Aspergillus spp. y Fusarium spp.

37. RAVUCONAZOL • Triazol, derivado del fluconazol • Acción: similar al de itraconazol • Diseñado para su administración oral: 400 mg • Actividad antifúngica muy superior a itraconazol: • C. neoformans • Inhibe a muchas especies como: Aspergillus, Candida, • C. glabrata, C. albicans R=fluconazol, C. neoformans y Aspergillus spp. • Trichophyton, Microsporum etc. • La biodisponibilidad es similar a itraconazol, con una vida media superior (4 hrs), perfil de seguridad bueno

38. POSACONAZOL • Triazol, derivado del itraconazol • Acción: inhibición efectiva del sistema de la a-desmetilasa del citocromo P-450 • Actividad antifúngica superior a fluconazol e itraconazol, • Supera resistencia: Candida krusei y Aspergillus spp. o a C. albicans, C. tropicalis y C. glabrata. • La biodisponibilidad es excelente en todos los modelos animales ensayados, siendo posible incrementarla al utilizar de vehículo la ciclodextrina (oral): 400 mg c/12 horas

39. ALBACONAZOL • Es el más nuevo de los triazoles en investigación • Espectro muy amplio y buena actividad in vitro. Activo sobre Candidaspp. Cryptococcusspp. Aspergillusfumigatus y Scedosporiumspp. • Vida media de eliminación prolongada: 30-70 h • Alcanza 15% de C sérica en LCR → importancia en el tratamiento de micosis del SNC. • En desarrollo estudios de posología en humanos (80 a 320 mg/día). • Parece fármaco seguro y bien tolerado.

40. CASPOFUNGINA • Derivado sintético de pneumocandin • Producto de la fermentación del hongo Zalerionarboricola • Mecanismo de acción • Inhibición de b1-3 glucanoen la pared celular del hongo • Metabolizado en hígado con vida media de 9 a 10 horas

41. Equinocandinas Manoproteínas ß(1,6)-glucan ß(1,3)-glucan Quitina Fosfolípidosbicapa de membranacelular ß(1,3) glucansintetasa Inhibición de glucan-sintetasa Depleción de ß(1,3) glucanos en pared celular Inhibición de ß(1,3) glucansintetasa

42. CASPOFUNGINA • USO SÓLO PARENTERAL • 70 MG DOSIS DE IMPREGNACIÓN • 50 MG DIARIOS • ACTIVA CONTRA CANDIDA SPP. Y Aspergillus spp. Pneumocystisjiroveci • BIEN TOLERADO EN GENERAL • HEPATOTOXICIDAD A DOSIS ALTAS

43. MICAFUNGINA • Equinocandina con buena actividad in vitro frente a Candidasp. y Aspergillusspp. • Administración sólo IV • Aprobado por FDA. • Tratamiento de Candidiasis esofágica • Profilaxis de infección fúngica en pacientes receptores TPH.

44. ANIDULAFUNGINA • Nueva equinocandina de administración sólo IV. • Buena actividad frente a Candidaspp. (incluyendo resistentes a azoles) y Aspergillusspp • Aprobada por la FDA :Candidemiay otras formas de Micosis: • Abscesos intrabdominalesy peritonitis y candidiasis esofágica. • Candidemia y otras IF: Más eficaz que Fluconazol • Candidiasis esofágica: Similar a fluconazol pero con un % recaídas confirmadas endoscópicamente, a las 2 sem. • Post-tratamiento superior en Anidulafungina (53,3%) sobre Fluconazol (19,3%) • No necesita de ajuste de dosis en IR ni IH. • No es sustrato de citocromo P450, no tiene interacciones con otros fármacos a este nivel • Se necesitan comparaciones directas con Caspofungina y Anfotericina B para determinar su papel en la terapéutica antifúngica.

45. ICOFUNGIPEN • Derivado de una sustancia natural, la cispentacina. • Beta-aminoácido. Inhibidor competitivo de la isoleucil-t-RNA sintetasa • No tiene resistencia cruzada con otros antifúngicos. • Actividad in vitro restringida: activo sobre C.glabrata y C.krusei, tiene cierta actividad sobre C.albicans y ninguna sobre C.parapsilosis y C.tropicalis, pero in vivo en modelos animales, su actividad es comparable a fluconazol, incluso sobre cepas resistentes de C.albicans • Presenta una elevada biodisponibilidad vía oral. Vida media de 7 h. • No interactúa con CYP450 y su eliminación es renal. Parece tener un buen perfil de seguridad. • Se está probando en cepas resistentes a fluconazol, como la resistencia no es cruzada, puede ser una alternativa el el grupo de pacientes VIH refractarios a azoles.

46. Blancos en la pared celular del hongo Célulafúngica Membranacelular y pared celular Manoproteínas b-(1,6)-glucan b-(1,3)-glucan Quitina Phospholipid bilayer of cell membrane EQUINOCANDINAS POLIENOS b-(1,3)-glucansintetasa Ergosterol Vía de Síntesis Ergosterol AZOLES Síntesis DNA/RNA FLUCITOSINA Escualenos

47. RESISTENCIA A LOS ANTIFÚNGICOS

48. Resistencia a anfotericina B • Resistencia In vivo rara • Mecanismos: • Contenido de ergosterol reducido(ERG2/ERG3 genes) • Esteroles alteradose.g. fecosterol: afinidad reducida • Esterol alterado: índice fosfolípido • Fase de crecimiento estacionaria • In vitro hasido descrita con: • C. lusitaniae, C. krusei, C. neoformans • A. terreus, Fusarium spp.

49. Resistencia a azoles • Primaria:C. krusei, Aspergillus, C. glabrata • Secondaria:C. albicans, C. dubliniensis • Mecanismos: • Blanco alterado (14-a demetilasa) • Sobre-expresión del blanco (14-a demetilasa) • Sistemas de eflujo dependiente de energía • Composición alterada deesteroles y/o fosfolípidos

50. Resistencia a equinocandinas Raraperoemergente en Candida Gen FKS1 codificaglucan-sintetasa Mutación => resistencia Sensibilidaddisminuída de glucan- sintetasa