Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge

1. Buněčné imunodeficience a syndrom diGeorge Anna Šedivá

2. Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita TCD4 B TCD8 plasm.b. nepohyblivost řasinek deficity baktericidních složek deficity fagocytózy deficity komplementu deficity protilátkové deficity buněčné a kombinované

3. Primární imunodeficience obecná obrana vrozená imunita získaná imunita gp91 TCR BCR CD3 cytokine receptor HLA I. p 47,67,22 e g z ZAP-70 CD4 g TAP1,2 BLNK p56lck JAK-3 BTK HLA II. WASP CD154 CD40L NFAT SLAM SLAM CIITA deficit MBL deficit BPI chronická granulomatóza - deficity gp91, p22, p47, p67 phox deficity C2, C4 mutace C1inhibitoru XLA – BTK CVID – ICOS Hyper IgM – CD40L, AID, UNG SCID – IL2RG, JAK3, RAG1,RAG2 DiGeorge - del22q11

4. SCID fenotyp a genotyp T-B+NK-SCID def. γ řetězce JAK -3 def. TCR CD3 e g cytokine receptor z ZAP-70 CD4 g p56lck JAK-3 WASP CD154 CD40L RAG1,2 NFAT IL7Ra SLAM T-B+NK+ CD45 def. IL-7Rα def. T-B- SCID RAG 1,2 def. Artemis def. ADA def. Omennův syndrom (maternofetální engraftment a chimérismus)

5. Buněčné a kombinované deficience T-/B+ SCID γc deficiency, JAK3 deficiency, interleukin 7 receptor chain α deficiency, CD45 deficiency, CD3δ/CD3ε deficiency. T-/B- SCID RAG 1/2 deficiency, Omenn syndrome adenosine deaminase (ADA) and purine nucleoside phosphorylase (PNP) deficiency DNA ligase type IV deficiency, Artemis deficiency CD40 ligand deficiency, CD40 deficiency MHC class II deficiency CD3γ deficiency, CD8 deficiency, ZAP-70 deficiency TAP-1/2 deficiency Reticular dysgenesis

6. Těžký kombinovaný imunodeficit SCID 15-20% všech prim. imunodeficitůincidence asi 1 na 50 000 a 100 000 porodů X vázaná forma RA - úmrtí chlapců AR vázané formy -příbuzenské sňatky Infekce

7. SCID

8. Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem buněčného imunodeficitu

9. Molekuly, jejichž genová mutace je podkladem imunodeficitu v T lymfocytu TCR e CD3 z cytokine receptor ZAP-70 g CD4 JAK-3 WASP CD154 CD40L NFAT SLAM

10. Syndrom diGeorge 1967Dr.Angelo diGeorge publikoval první popisy dětí, které sdílely vrozené srdeční malformace, hypoparathyreózu, aplasii thymu a další fenotypické znaky. Syndrom diGeorge je vzácné onemocnění s výskytem 1 na 4,000 narození.

11. Microdelece 22q11 Delece je u většiny pacientů lokalizována na 22 chromozomu v oblasti 22q11.2. del22q11 je typicky dlouhá přes 3 miliony bazí a zahrnuje přibližně 25 genů Delece vzniká pouze na jednom z chromozomů 22, další chromozom je normální. .

12. Klinické příznaky del22q11 syndromu vrozené srdeční vady hypokalcémie opakované respirační infekce kraniofaciální abnormality poruchy chování a psychické/psychiatrické problémy

13. Immunodeficience u syndromu diGeorge Immunodeficience závisí na stupni poruchy struktury a funkce thymu kompletní a parciální syndrom diGeorge Hypo/aplasia nebo problém migrce?

14. Embryopatie The pharyngeal endoderm 'outpouches' in the direction of the ectoderm, forming a series of pharyngeal pouches (arrowheads) that contain the endocrine tissues of the pharyngeal glands (thymus, thyroid and parathyroid). Between the ectoderm and endoderm lies a core of ectomesenchymal neural crest (red), which forms skeletal and connective tissue, and mesodermal cells (yellow), which form the pharyngeal musculature and the endothelial cells that surround the arch arteries.

15. del22q11 The common 3 Mb typically deleted region (85% of del22q11 patients) the 1.5-Mb deletion (8% of patients) a–f Individual patients with unusual deletions Nature Reviews Genetics2; 858-868 (2001)CHROMOSOMAL MICRODELETIONS: DISSECTING DEL22Q11 SYNDROME

16. Immunodeficiency associated with diGeorge syndrome • Immunodeficiency associated with del22q11.2 • Male or female patient with reduced number of CD3+Tcells (less than 1500/mm3) in the first 3 years of life and two of the three following characteristics: • Conotruncal cardiac defect (exceptionally other cardiac defects) • Laboratory and/or clinical signs of hypoparathyreosis • Deletion of chromosome 22q11.2 • Immunodeficiency associated with DiGeorge syndrome del22q11.2 neg. • No criteria available due to extremely large variation in phenotype. • Complete syndrome DiGeorge • Athymia documented as fewer than 50 recent thymic emigrants (CD3+CD45RA+CD62L+cells/cubic mm) and/or TRECs <100/100 000 T cells • hypoparthyreosis • heart defects • supported by phenotypic features associated with DiGeorge syndrome Draft for ESID criteria

17. T lymfocyty u syndromu diGeorge 30 patientů

18. IgG 30 pacientů. Normální odpověď na specifické antigeny. Dvě vážné postvakcinační reakce.

19. Buněčné imunodeficience většinou závažné poruchy imunity transplantace hematopoetických buněk/genová terapie nové deficience v oblasti vrozené imunity vyšetření i léčba ve specializovaných centrech

20. Imunodeficienceasociované se zvýšeným IgE patogeneze – různá podle jednotlivých nosologických jednotek laboratoř - vysoké IgE nalézané u primární ID klinika - projevy „atopie“ u primární ID • Hyper IgE syndrom • Omennův syndrom • Wiskott Aldrich syndrom • CGD SCID Hyper IgE syndrom Omennův syndrom Wiskott Aldrich syndrom

21. Hyper IgE syndrom • opakované stafylokokové abscesy, opakované ataky pneumonie s tvorbou cyst, vysoké hladiny IgE >2000 IU/ml • sporadický a AD: multiorgánové postižení s abnormalitami měkkých tkání, kosterního systému • AR-HIES: virové infekce, neurologické komplikace, chybí postižení kostry a zubů, nemusí být plicní cysty • Etiologie: regulační porucha na úrovni T lymfocytů, abnormality chemokinů,? Terapie: prevence a léčení infekcí, antibiotická a antimykotická terapie, léčba ekzému, drenáž abscesů, antistafylokoková profylaxe, interferony, substituce imunoglobulinů Individuální přístup

22. Hyper IgE syndrom Minegishi Y, Saito M, Tsuchiya S, Tsuge I, Takada H, Hara T, Kawamura N, Ariga T, Pasic S, Stojkovic O, Metin A, Karasuyama Dominant-negative mutations in the DNA-binding domain of STAT3 cause hyper-IgE syndrome. Nature, Aug 2007 Holland SM, Deleo FR, Elloumi HZ, Hsu AP, Uzel G, rodsky N, Freeman AF, Demidowich A, Davis J, Turner ML, Anderson VL, Darnell DN, Welch PA, Kuhns DB, Frucht DM, Malech HL, Gallin JI, Kobayashi SD, Whitney AR, Voyich JM, Musser JM, Woellner C, Schäffer AA, Puck JM, Grimbacher B. STAT3 Mutations in the Hyper-IgE Syndrome. NEJM Sep 2007

23. Úloha IL-1F cytokinů v polarizaci Th lymfocytů ZÍSKANÁ IMUNITA

24. Omennův syndrom PID s oligoklonální expanzí T lymfocytů na podkladě mutací v RAG (recombinase activating gene) nebo Artemis • Infiltrace tkání a orgánů oligoklonálními T lymfocyty hepatosplenomegalie, lymfadenopatie, erytém, alopecie, eosinofilie, zvýšené IgE • Terapie: HSCT s vysokým rizikem porucha regulačních mechanismů

25. Wiskott Aldrich syndrom • Na X-vázaná imundeficience s trombocytopenií, ekzémem a různým stupněm postižení protilátkové a buněčné imunity • Mutace ve WAS proteinu • WASP je hlavně exprimován v hematopoetických buňkách a reguluje reorganizaci cytoskeletu buňky v odpovědi na různé podněty včetně signalizace přes TCR. WASP je také lokalizován v imunologické synapsi mezi T lymfocyty a antigen prezentujícími buňkami, NK buňkami a cílovými buňkami. Terapie: HSCT, genová terapie? porucha regulačních mechanismů

26. Chronická granulomatóza • Primární imunodeficience způsobená defekty v systému NADPH oxidázy. • X – vázaná forma • gp91-phox • Autozomálně recesivní forma • p47-phox, p67-phox, p22-phox NADPH oxidáza Zvýšené IgE - ? fagocyt

27. Nethertonův syndromTrichorrhexis Invaginata Vzácné AR onemocnění, postižení kůže s dominancí ichtyózy, typické postižení vlasů – bamboo hair, atopie, potravinové alergie. Mutace 5q32 – SPINK5 (serine protease inhibitor, Kazal type-5) LEKTI – inhibitor serinových proteáz

28. Buněčné imunodeficience rychlá diagnóza – klinika a základní vyšetření základní zajištění rychlé konsilium s imunodeficitním centrem 10 varovných znaků imunodeficitů Děkujeme všem našim pacientům!