第五讲

1. 第五讲 一、家族聚集性分析 二、双子分析 三、阈性状遗传分析 3.1适用于一般亲属对的ITO法 3.2 阈性状双生子分析 3.3 亲属复发风险模型 四、方差组分方法用于人类数量遗传学分析

2. 研究方法－家族或种族聚集性分析 ①比较患者亲属与普通人群的患病率或发病率，若前者的患病率或发病率大于后者，则提示有家族的聚集性； ②比较患者亲属与对照亲属的患病率或发病率，若前者大于后者也提示有家族的聚集性； ③患者亲属的患病率或发病率如随亲缘级数的降低而逐渐升高，则表明有家族聚集性；

3. 研究方法－家族或种族聚集性分析 ④证实有家族史患者亲属的发病风险高于从群体中随机抽取患者亲属的发病风险，也说明有家族聚集性的存在； ⑤对某些数量性状，如血压水平等，亲属对之间的相关大于非亲属对之间者，则提示该性状有家族聚集性。

4. 研究方法－家族或种族聚集性分析 对于一种疾病在家族中的聚集现象，通常有三种解释：①患者家族中有致病基因的遗传；②由于教养传递，致病的行为、生活方式等危险因素通过学习或模仿在家庭中由上代延续到下一代；③由于共同的环境因素，即家庭中各成员暴露在同一危险因素的环境之中。

5. 研究方法－家族或种族聚集性分析 • 为得到这三种解释，通常采用的研究设计或分析方法有：双生子分析法、半同胞分析法、养子分析法。

6. 研究方法－双生子分析 • 双生子是人类性状和疾病遗传学研究的极好材料。从理论上讲，通过异卵双生子(DZ)（1/2相同遗传物质、共同生活环境）和单卵双生子(MZ)（有完全一致的遗传物质、共同生活环境）的发病一致率和数量性状相关系数的比较，可以定量估计遗传因素的作用程度。

7. 双生子分析 • 假设一个随机的家庭成员的性状值的样本空间，考虑它的遗传力的估计。 • 相同环境的影响对遗传力的估计是很重要的。 • 遗传力分析的思想是看如果改变家庭关系的级数时，相关的个体的性状值间的协方差矩阵改变了多少 。

8. 双生子分析 现在考虑一对双胞胎性状的分布，分别记为X1,X2, 为了简化各自环境组分XE,1,XE,2的分析，将他们分为两部分，一部分是共同的环境组分C，它是两个双胞胎共有的环境，方差为

14. 三、阈性状遗传分析 • 3.1 适用于一般亲属对的ITO方法 假设：随机交配：随意交配，没有选择，没有突变。也就是说所有交配发生在没有关系的个体中。 定义（随机矩阵）：一个矩阵所有元素都在0和1之间，并且每行（或每列，或两者）元素的和是相同的，则这个矩阵就称为随机矩阵。如果一个矩阵的每行和每列都满足上面的性质，也就是形成了一个概率分布，则称它为双重随机。

15. 认为随机矩阵R的第（i,j)个元素为假定个体Y的一个亲属Z有第i个基因型时，Y有第j个基因型的概率。认为随机矩阵R的第（i,j)个元素为假定个体Y的一个亲属Z有第i个基因型时，Y有第j个基因型的概率。 • 随机矩阵R的第（i,j)个元素 =p{Y有第j个基因型︱他的亲属Z有第i个基因型} =p{Y是j︱Z是i}这里Y和Z是亲属 显然，矩阵R的元素取决于关系和遗传模式。 例子：一个具有两个等位基因A和a的常染色体，i和j=AA，Aa，aa, R是3×3矩阵。

16. I 矩阵 • 例1：Y和Z是同卵双生子

17. O 矩阵 • 例2：Y和Z是不相关的个体

18. T 矩阵 • Y是Z的孩子（或者Y是Z的父母）

19. 基因（等位基因）血缘一致性（IBD）的概念 • IBS — 基因是状态一致性是指物理方面是相同的。 IBD —基因是血缘一致性是指相同的等位基因来源于共同的祖先。 基因如果是IBD 那么它一定是IBS 的，除非有突变发生。（但一般情况下很少发生）

23. fi=p{Y is affected ︱ Y has genotype i} • Rf的第i个元素=p{Y is AA︱Z is i}p{Y is affected︱Y is AA, Z is i} + p{Y is Aa︱Z is i}p{Y is affected︱Y is Aa, Z is i} +p{Y is aa︱Z is i}p{Y is affected︱Y is aa, Z is i}

24. 令向量a的第i个元素是任意受感染的个体有基因型i的概率，即向量a给出了一个受感染个体基因型分布。令向量a的第i个元素是任意受感染的个体有基因型i的概率，即向量a给出了一个受感染个体基因型分布。 • 则 • =population prevalence • =p2fAA+2pqfAa+q2faa • 则

25. The coefficient of kinship under panmixia (which we will here call kpan) is the probability that a randomly selected allele in Y should be i.b.d,with an allele taken at random at the same locus in Z。 kpan=1/2cI+1/4cT 2kpan=(1/2) degree of relationship

30. 3.2 阈性状双生子分析 • 阈性状（threshold trait):表现为非连续变异的性状，如动、植物甚至包括人类的抗病力以及单胎动物的产仔数等方面的性状，统称为阈性状。 • 易患性（liability)：人类多基因遗传病中一般认为是由遗传因素与环境效应共同作用决定了个体是否容易患病，这在医学遗传上称为易患性。

32. Here we assume the existence of a normally distributed random variable Yi, which is related to the disease status Xi of the ith relative by means of a threshold model: • Xi = 1, if Yi > t • Xi = 0, if Yi <= t • where t is a threshold parameter, i.e. the ith individual is affected if the liability Yi is above the threshold t.

37. FAMILIAL CORRELATIONS:Pearson’s Product-Moment Estimator • The product-moment estimators of the parent-offspring interclass correlation coefficient in a sample of k families over all possible pairs of observations in the ithe family formed from the parent’s value yiand the offspring’s values (xi1,xi2, …,xini):

44. 广义Pearson积矩法与最大似然法 • 用广义积矩法估计相关系数不需要迭代，计算简单，对数据的假设较少。在实际中常被采用，但权重的选择有一定的随意性。 • 用最大似然法估计相关系数，需假定家庭成员间的性状观察值符合多元正态分布。 • 广义积矩法估计相关系数的检验常采用渐进正态分布，最大似然法采用似然比检验。两者均需要数据符合正态性假设。

45. 3.3 Risch 亲属复发风险模型 • single-Locus model • Assume that a single locus with n alleles underlies disease susceptibility. • Enumerate the alleles as g1, g2,... gn. • Let the population frequency of gi be ti for i= 1, .. ., n. • Let fijbe the penetrance of genotype gigj.

46. define the random variable Xi to be 1 if individual 1 is affected, and 0 if unaffected; similarly,define X2 for a related individual 2 of type R. If the Hardy-Weinberg law is assumed to hold, the population prevalence is given by • Define KR = E(X2 ︱X1 =1) to be the recurrence risk for a type R relative of an affected individual.

47. the probability that a proband and type R relative are both affected is K x KR = E(X1X2) = Cov(Xl，X2)+ K2. • Thus, KR = K + (1/K)Cov(Xl,X2).