Farmakokinetyka populacyjna

1. Farmakokinetyka populacyjna farmacja.uj.edu.pl/dyd/fkin/fakultet <wojciech.jawien@uj.edu.pl>

2. Motta • Repetitio est mater studiorum(starożytna mądrość łacińska) • ... i nie mogę zrozumieć jaki jest cel uczenia się na pamięć 40 stron nikomu niepotrzebnych p∙∙∙dół ...(mądrość lokalna, Forum Farmacja CM UJ, AD 2008) • Wszystko należy robić tak prosto, jak tylko to jest możliwe. Ale nie prościej.(A.Einstein)

3. Zmienna losowa • Jeżeli wynik eksperymentu wyrazimy w postaci liczbowej, to otrzymamy zmienną losową. • Gdy zmienna losowa może przybierać dowolne wartości z pewnego przedziału, nazywamy ją zmienną losową ciągłą. • Dla zmiennych losowych ciągłych celowe jest rozważanie prawdopodobieństw w przedziałach a nie punktach.

4. Zmienna losowa ciągła • Losujemy w sposób równomierny liczbę z przedziału [0,1] – to nasza zmienna losowa X. Jakie są prawdopodobieństwa:

5. Funkcja gęstości rozkładu prawdopodobieństwa

6. Rozkład normalny • Parametry rozkładu: • wartość oczekiwana • odchylenie standardowe

7. Wielowymiarowa zmienna losowa • Wynik eksperymentu polegającego na równoczesnym pomiarze n liczb nazywamy n -wymiarową zmienną losową. • Jeśli składniki tej zmiennej są ciągłe, można zdefiniować funkcję gęstości prawdpodobieństwa, analogicznie jak w przypadku jednowymiarowym.

8. Przykład: dwuwymiarowy rozkład normalny • Jeśli obydwa składniki dwuwymiarowej zmiennej losowej podlegają rozkładom normalnym, to mamy do czynienia z dwuwymiarowym rozkładem normalnym. • Do pełnego scharakteryzowanie tego rozkładu potrzeba pięciu parametrów. • Rozkład każdego ze składników rozpatrywany oddzielnie nazywa się rozkładem brzegowym.

9. Parametry dwuwymiarowego rozkładu normalnego • Mamy więc po dwa parametry rozkładów brzegowych: • i dla pierwszego składnika (x) • i dla drugiego składnika (y) • Piątym parametrem jest kowariancja • Kowariancja jest spokrewniona z bardziej znanym współczynnikiem korelacji:

10. Funkcja gęstości dwuwymiarowego r. norm.

12. Wielowymiarowy rozkład normalny • W podobny sposób można usiłować sobie wyobrazić n – wymiarowy rozkład normalny. • Parametry przedstawiamy jako wektor wartości oczekiwanych i tzw. macierz kowariancji

13. n – wymiarowy rozkład normalny - parametry

14. Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny • Vd [l] – objętość dystrybucji • Cl [l/h] – klirens

15. Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny

16. Model farmakostatystyczny • stałego błędu (homoschedastyczny) • stałego wsp. zmienności (heteroschedastyczny) • ogólny Modele błędu (statystyczne):

17. Jednokompartmentowy model farmakokinetyczny

18. Metody estymacji:metoda największej wiarygodności • Funkcja wiarygodności (ang. likelihood) określa (gęstość) prawdopodobieństwa uzyskania otrzymanych wyników pomiarów w zależności od parametrów modelu. W naszym przykładzie: • MNW uczy, że jako estymaty szukanych parametrów należy przyjąć takie ich wartości przy których funkcja wiarygodności L osiąga maksimum.

19. Metoda najmniejszych kwadratów – MNK • W naszym przypadku, w zależności od modelu błędu, MNW prowadzi do postępowania zwanego: • Nieliniową metodą najmniejszych kwadra-tów (zwykłą – OLS = ordinary least squares) • Ważoną metodą najmniejszych kwadratów (WLS – weighted LS ) • Rozszerzoną metodą najmniejszych kwadratów (ELS – extended LS )

20. Zwykła MNK (OLS) • Najlepsze oszacowania (estymaty) parametrów modelu otrzymujemy wybierając je tak, aby suma kwadratów różnic wartości zmierzonych i przewidy-wanych osiągnęła minimum. • W rozważanym przykładzie:

21. Funkcja celu • Minimalizowane wyrażenie nazywa się funkcją celu (objective).

22. MNK:

23. MNK: przykład

24. Ważona MNK • W ważonej MNK w minimalizowanej funkcji celu uwzględnia się wagi pomiarów. Im mniejszy błąd (wariancja) pomiaru, tym większa waga. • W naszym przykładzie:

25. MNK • Problem MNK ma jednoznaczne rozwią-zanie tylko wtedy, gdy liczba oznaczeń jest co najmniej równa liczbie parame-trów modelu farmakokinetycznego. • Jeśli oznaczeń jest więcej, możliwa jest również estymacja parametrów modelu statystycznego, a także przybliżone określenie dokładności, z jaką wyzna-czono parametry farmakokinetyczne.

26. Parametry farmakokinetyczne jako zmienne losowe • Różni pacjenci mogą się różnić parametrami farmakokinetycznymi tego samego leku. Są to różnice międzyosobnicze. • Możemy jednak oczekiwać istnienia pe-wnych prawidłowości. Możemy więc parametry farmakokinetyczne traktować też jak wielkość losową, opisywaną pew-nym rozkładem prawdopodobieństwa.

27. Jeśli ten rozkład jest znany, MNW prowadzi do funkcji celu metody zwanej MAP (Maximum a posteriori ). Częsta jest też nazwa „metoda bayesowska”.

28. Metoda Maximum a posteriori

29. MAP • Gdy nie ma wcale oznaczeń, oceny parametrów są równe wartościom populacyjnym. • Przy dużej liczbie oznaczeń wpływ wiedzy o populacji staje się znikomy. • MAP jest podstawową metodą indywidualizacji farmakoterapii w ramach TDM. • Spytajcie lekarzy, czy ją stosują!

30. Modelowanie populacyjne • Zadaniem farmakokinetyki populacyjnej jest wyznaczenie rozkładu parametrów w populacji. • Często badane parametry nie są parametrami farmakokinetycznymi, a jedynie są z nimi powiązane.

31. Populacyjny model farmakostatystyczny • a,b,c... – parametry efektów stałych • , Cl, Vd, Cl,Vd – parametry efektów losowych

32. Modelowanie nieliniowych efektów mieszanych (NLMEM) • Przedstawiony model nazywa się nieliniowym modelem efektów mieszanych (bo występują w nim zarówno efekty stałe, jak i losowe). • Jest on podstawą większości metod obliczeniowych farmakokinetyki populacyjnej.

33. Modelowanie populacyjne - metody • STS • tzw. metody naiwne • Metody oparte na MNW • FO/FOCE/Laplace’a • EM ITS • SAEM • M. nieparametryczne NPML/NPEM/NPAG • MCMC

34. STS – standardowa metoda dwuetapowa • I etap: Dla każdego podmiotu oddzielnie wyznaczamy MNK indywidualne parametry farmakokinetyczne. • II etap: Parametry wyznaczone w I etapie poddajemy zwykłej analizie statystycznej, tj. obliczamy średnie, odchylenia standardowe, współczynniki regresji itp. • Wada: konieczna duża liczba oznaczeń u każdego podmiotu i duża liczba podmiotów. • Pozostałe metody można stosować dla danych rzadkich, nawet wtedy, gdy jeden podmiot dostarcza tylko jednego oznaczenia.

35. Metody oparte na MNW • Praktyczne zastosowanie metody największej wiarygodności napotyka na szereg trudności obliczeniowych: • Funkcja wiarygodności wyrażona jest całką, której nie można obliczyć analitycznie. • Poszukiwanie maksimum funkcji wiarygodności jest trudnym problemem optymalizacyjnym.

36. Poszczególne metody różnią się sposobem radzenia sobie z tymi trudnościami.

37. FO, FOCE, met. Laplace’a • Dokładne wyrażenie podcałkowe przybliża się jego rozwinięciem w szereg Taylora. Umożliwia to obliczenie całki. • Minimum poszukuje się jednym ze znanych algorytmów optymalizacji. • Metody te po raz pierwszy zaimplemen-towano w programie NONMEM.

38. NONMEM (NON-linear Mixed-Effect Modelling) Cena edu: $500 / rok / 4CPU • Program ten powstał na Uniwersytecie Kalifornijskim San Fransisco ok. 1980r. • Autorzy • Lewis Sheiner (1940-2004) • Stuart L. Beal (1941-2006) • Allison Boeckmann • Robert Bauer (wersja VII, 2009) • Obecnie rozwojem i dystrybucją zajmuje się ICON.

39. Lewis Sheiner (1940-2004) • Stuart L. Beal (1941-2006)

40. SAS Proc NLMIXED Cena: UJ – site license / rok • Procedura wbudowana w potężny system analityczny SAS. Początki SAS Institute można wiązać z NCSU. Początki NLMIXED można wiązać z nazwiskami Gałeckiego i Wolfingera (ok. 1996). • Całkowanie numeryczne przeprowadza się np. metodą Gaussa-Hermite’a (bez przybliżania funkcji). • Poszukiwanie maksimum odbywa się jedną z typowych metod, np. pełzającego sympleksu lub DFP. Andrzej T. Gałecki

41. Metody obliczania całek oznaczonych • metoda prostokątów • metoda trapezów • metody Simpsona, Milne'a itp. • metody Gaussa (np. Gaussa-Legendre'a) • metoda Romberga

42. Najbardziej znane metody poszukiwania minimum: • metoda Monte-Carlo • metoda pełzającego sympleksu (ameby, Nelder-Mead) • metoda DFP (Davidon-Fletcher-Powell) • metoda Marquardta-Levenberga (dla problemów MNK)

43. EM – expectation maximization • Dempster i wsp. odkryli ogólną metodę wyznaczania położenia maksimum bez obliczania funkcji wiarygodności. • R. Gomeni z Uniwersytetu w Montpellier zaadaptował ją do obliczeń farmakoki-netycznych w postaci ITS. • Innowacja polegała na przyjęciu, że położenia wartości oczekiwanej (trudnej do obliczenia) i modalnej są zbliżone.

44. ITS – iterative two-stage. • Przyjmujemy pewne startowe wartości parametrów populacyjnych (PP). • Metodą MAP wyznaczamy parametry indywidualne dla każdego podmiotu. • Tak jak w STS, z parametrów indywidualnych wyznaczamy nowe wartości PP. • Czynności 2 i 3 powtarzamy, aż do ustabi-lizowania się wyników.

45. ITS i Thermo-Kinetica Cena edu: 2000 zł / zawsze • Metodę ITS zaimplemen-towano w postaci modułu farmakokinetyki populacyjnej w kombajnie Thermo Scientific Kinetica. Roberto Gomeni

46. SAEM– stochastic approximation EM • Metodę tę zaimplementował Marc Lavielle z L'université Paris-Sud w programie Monolix. • Obliczanie wartości oczekiwanej parametrów zastąpiono losowaniem. • Losowanie musi odbywać się zgodnie z odpowiednim, skomplikowanym rozkładem prawdopodobieństwa.

47. SAEM i Monolix Cena edu: 0 / rok • Takie losowanie umożliwia algorytm Metropolisa-Hastingsa wykorzystujący tzw. łańcuchy Markowa. Należy on do klasy metod Monte-Carlo. • Program Monolix udostęp- nia firma Lixoft. Marc Lavielle

48. Metody nieparametryczne:NPML / NPEM / NPAG • W metodach tych nie zakłada się normalności rozkładu parametrów farmakokinetycznych. Nie oblicza się parametrów statystycznych, takich jak średnia, czy macierz kowariancji. • Metody te umożliwiają np. wykrycie wielomodalnych rozkładów parametrów farmakokinetycznych.

49. NPEM/NPAG Cena: 0, ale wsparcie mile widziane... • Podejście to zapoczątkował Mallet 1986, a rozwinęli Schumitzky i Leary z zespołu Jelliffe’a (USC, Los Angeles).

50. MCMC –Markov Chain Monte Carlo • Metoda ta polega na symulacji pełnego rozkładu prawdopodobieństwa badanych parametrów w populacji. • Losowanie odbywa się przy wykorzysta-niu algorytmu Metropolisa-Hastingsa. • Metodyka ta była wielokrotnie stosowana w innym celu, np. do symulacji dynamiki molekularnej.