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中南大学湘雅医院内分泌科 钟惠菊

2 型糖尿病的个体化治疗 及其胰岛素的合理应用. 中南大学湘雅医院内分泌科 钟惠菊. 糖尿病流行近况. 糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，糖尿病正在成为全球性健康问题，是一种困扰全球的慢性疾病目前全世界约有 2.3 亿例患者。估计到 2025 年，患者数目将增加到 3.5 亿例。 中国糖尿病患病率的攀升在 2010 年 3 月份根据中国糖尿病和代谢综合征的一项研究报告最新公布资料显示，中国糖尿病总患病率为 9.7 ％，糖尿病前期患病率为 15.5 ％，患有糖尿病的成年人口高达 9200 万，糖尿病和糖尿病前期人群已超 2 亿。. 中国“已成为世界糖尿病流行的中心”.

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  1. 2型糖尿病的个体化治疗 及其胰岛素的合理应用 中南大学湘雅医院内分泌科 钟惠菊

  2. 糖尿病流行近况 • 糖尿病是一种困扰全球的慢性疾病，糖尿病正在成为全球性健康问题，是一种困扰全球的慢性疾病目前全世界约有2.3亿例患者。估计到2025 年，患者数目将增加到3.5 亿例。 • 中国糖尿病患病率的攀升在 2010年3月份根据中国糖尿病和代谢综合征的一项研究报告最新公布资料显示，中国糖尿病总患病率为9.7％，糖尿病前期患病率为15.5％，患有糖尿病的成年人口高达9200万，糖尿病和糖尿病前期人群已超2亿。

  3. 中国“已成为世界糖尿病流行的中心” 2010-3月IDF主席举行媒体发布会，通告了中国成人糖尿病流行病学情况，宣布中国糖尿病患者人数高达9240万，1.482亿成人处于糖尿病前期，“已超过印度，成为世界糖尿病流行病的中心” Brussels, Belgium 25 March 2010 （million） Jean Claude Mbanya 教授，IDF主席 http://www.idf.org/press-releases/idf-press-statement-china-study

  4. 卒 中 危险性 增加2-4倍3 糖尿病视网膜病变 成年人致盲 的首要原因１ 心血管疾病 糖尿病患者中 每10人有8人 死于心血管事件4 糖尿病肾病 终末期肾病的 首要原因2 糖尿病神经病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5 外周血管病变 导致非创伤性下肢 截肢手术的主要原因5 并发症是糖尿病死亡的主要原因 1 Fong DS, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S99–S102。2Molitch ME, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S94–S98. 3Kannel WB, et al. Am Heart J 1990; 120:672–676. 4Gray RP & Yudkin JS. In Textbook of Diabetes 1997. 5Mayfield JA, et al. Diabetes Care 2003; 26 (Suppl. 1):S78–S79.

  5. 糖尿病控制的要求 最大限度地 保护和恢复β细胞功能 最大限度地 减少低血糖危险 最大比率的糖尿病患者 血糖全面、长期达标

  6. 不同种族，应采用不同的治疗模式 + 改善胰岛素 分泌缺陷 纠正胰岛素 作用障碍 西方人 胰岛素增敏剂 TZD、双胍 东方人 基础胰岛素 HbA1c

  7. 血糖控制—疗效和安全性的平衡 • 不同作用机制降糖药物联合 有效性（高血糖） 疗效最大化 合理配伍 血糖控制 安全与疗效间寻找支点 个体化联合 安全性（低血糖） 副作用最小化 规避已知药物联合的风险

  8. 2010年中国2型糖尿病防治指南 如血糖控制不达标 (>7.0%), 则进入下一步 主要治疗途径 备选治疗途径 生 活 方 式 干 预 生活方式干预 一线治疗 二甲双胍 AGI或胰岛素促泌剂 二线治疗 AGI 或胰岛素促泌剂 TZD 或DPP-4酶抑制剂 三线治疗 基础胰岛素 或预混胰岛素 AGI或胰岛素促泌剂或 TZD 或 DPP-4酶抑制剂 GLP-1受体激动剂 或 或 四线治疗 基础胰岛素 + 餐时胰岛素 或每日3次预混胰岛素类似物 基础胰岛素 或预混胰岛素

  9. 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗

  10. 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗

  11. 2010年中国2型糖尿病防治指南更新要点 1 中国糖尿病患病率； 2 中国糖尿病诊断标准； 3 糖尿病控制目标； 4 高血压控制目标； 5 新型降糖药物在中国的上市； 6 降糖药物选择及高血糖治疗流程； 7 胰岛素起始治疗的选择； 8 手术治疗糖尿病； 9 特殊人群的血糖控制； 10 抗血小板及下肢病变的治疗

  12. 2型糖尿病的三个发展阶段 阶段 病理生理 指标 第一阶段 - 胰岛素抵抗 - 胰岛素分泌↑ -正常血糖 第二阶段 - 较严重胰岛素抵抗 - 早时相餐后胰岛素分泌受损 -IGT(餐后高血糖） 第三阶段 - 严重胰岛素抵抗 2型糖尿病 - 胰岛素分泌受损 - 空腹高血糖 - 内源性血糖升高 - 餐后高血糖 1.Warram J,et al:Ann Intem Med 1990,113:909-915 2.Mitrakou A,et al: N Engl J Med 1992,326:22-29 3.Ninneen SF: Diabetic Med 1997,14(suppl 3):s19-s24 12

  13. β细胞功能减退是血糖异常的关键 150 代偿成功 不发生T2DM IGT 100 β-细胞凋亡增加 β-细胞量 肥胖 阶段 发生T2DM 50 年 10 20 30 40 50 60 70 Eleuterio Ferrannini,MD. impaired beta-cell function, in 66th ADA,2006

  14. 2型糖尿病的进展 4–7 年 糖尿病诊断 胰岛细胞功能异常--- 2型糖尿病进行性发展 • 随着胰岛功能进行性下降，2型糖尿病逐渐发生发展 14 50% - 4~ 5%/年 胰岛β细胞功能 IGT 1）Primary Care, 1999，26, 771–789 (2）CerasiE. 中华内分泌代谢杂志，2005,21(3):194~198 (3) J Clin Invest 1999;104: 787~94

  15. 2008 ADA/EASD共识降糖药物选择依据 • 长期有效的控制HbA1c水平 • 个体化 • 安全性 • 耐受性 • 方便性 • 价格 • 降糖之外的额外益处？（未能证实） • 增加剂量与联合用药

  16. 循证医学支持个体化治疗 • 新诊断，病程短 • 强化降糖治疗确实可能带来长期的心血管受益 • 年龄大，病程长，合并症多 • 患者进一步降低HbA1c到6.5%以下或接近正常6.0%的临床益处并不明显（ADVANCE、VADT)甚至有害（ACCORD)。与常规治疗相比，强化治疗反而增加具有以下基线特征患者死亡率：A1C>8.5%/神经病变史/阿司匹林服用史。 个体化治疗 Calles-Escandon J Effect of intensive compared with standard glycemia treatment strategies on mortality by baseline subgroup characteristics: The ACCORD Trial. ADA 2009.OP.

  17. 个体化的降糖方案 ——降糖药的选择应有针对性

  18. 控制目标的个体化设定 2009年/2010年ADA临床指南 （HbA1C是血糖控制的最基本目标） • 目标设定按照以下因素个体化（individualized)去设定 • 糖尿病病史 • 年龄/预期寿命 • 共存疾病情况 • 已知冠心病或严重微血管并发症 • 低血糖昏迷 • 患者具体情况 • 根据患者个体情况选择严格的或相对宽松的血糖控制方案 Standards of Medical Care in Diabetes—2009. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1,S13-S61 Standards of Medical Care in Diabetes—2010. ADA. Diabetes Care vol. 33 no. Supplement 1.S11-S61

  19. 新诊断病人—个体化治疗策略 严格的血糖控制 选用最低低血糖风险药物 A1C目标＜6.5%-7% 选择具有β细胞保护功能药物 重视心血管危险因素 如果A1C＞9.0%则考虑使用胰岛素 UKPDS Legacy Effect Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304

  20. 血糖控制不达标且不伴并存疾病—个体化治疗策略血糖控制不达标且不伴并存疾病—个体化治疗策略 UKPDS Legacy Effect 血糖控制不佳 可能发生一种或几种微血管疾病 严格的血糖控制 A1C逐步降低 进行糖尿病教育 评估低血糖风险 Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304

  21. 相对宽松血糖控制—年龄大，病程长，合并症多相对宽松血糖控制—年龄大，病程长，合并症多 • 设定相对宽松的控制目标 • 逐步地降低HbA1C • 尤其注意避免低血糖 • 加强对并发症的管理 • 药物选择时应警惕药物相互作用 Del Prato S et al., Int J Clin Pract, February 2010, 64, 3, 295–304

  22. 伴心血管疾病的糖尿病患者—个体化治疗策略 糖尿病长病程 血糖控制差 药物使用负担 ACCORD VADT ADVANCE 衡量血糖控制与低血糖风险受益 逐步降低A1C 注意药物相互作用 评估低血糖风险 Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304

  23. 低血糖危险人群—个体化治疗策略 长病程糖尿病患者 既往低血糖史 肾脏功能受损 饮食或生活习惯不规律 ACCORD VADT ADVANCE 较宽松血糖控制目标 A1C逐步控制 选用低血糖风险较低的药物 评估低血糖风险 Int J Clin Pract. 2010;64(3):295-304

  24. 2型糖尿病现有治疗选择 胃肠道吸收 葡萄糖 胰岛素抵抗 慢性β细胞 功能衰竭 胰高糖素 抑制不足 细胞 功能失调 胰岛素 分泌不足 β细胞 功能异常 α-糖苷酶 抑制剂 二甲双胍 格列酮类 磺脲类 格列奈类 未解决 未解决 DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40

  25. 全面针对病理生理缺陷《优化 简化》 胰岛功能异常 胰岛素抵抗 肝糖 输出增加 胰高糖素抑制不足 细胞功能异常 胰岛素分泌不足 β细胞功能异常 慢性β细胞 功能衰竭 二甲双胍 DPP–4抑制剂 1）DeFronzo RA. Br J Diabetes Vasc Dis,2003;3(Suppl 1): S24-40 2）Diabetes Care. 2006;29:2632–2637. 3) Diabetes Care. 1998;21:1301–1305. 4）Ann Intern Med. 2002;137:25–33. 5）J Clin Invest. 2001;108:1167–1174

  26. 2型糖尿病随着病程进展需要进行药物干预 诊断糖尿病 血糖 低血糖风险 糖代谢参数 药物治疗需求 β细胞功能 心血管风险 体重 2型糖尿病进程 的风险因素 糖尿病并发症 时间 糖尿病 糖尿病前期 26

  27. 糖尿病治疗药物学上的里程碑 SGLT-2抑制剂 GLP-1受体激动剂、DPP-4抑制剂 噻唑烷二酮类 2010 餐时血糖调节剂：格列奈类 胰岛素类似物 2004 α-糖苷酶抑制剂 格列美脲 1998 DNA技术生物合成人胰岛素 1997 1996 双胍类 格列本脲 1995 磺脲类 1980 发现胰岛素 1979 1966 1955 1929 1921 27

  28. 2型糖尿病降糖药物的作用靶点 噻唑烷二酮 增加骨骼肌摄取葡萄糖，减少脂肪组织分解 双胍类 (二甲双胍) 增加肌肉组织摄取葡萄糖，减少肝糖原分解和糖异生 磺脲类 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加 α-糖苷酶抑制剂 延缓碳水化合物在肠道的吸收 格列奈类 刺激胰岛β细胞分泌胰岛素增加 DPP-4抑制剂 选择性抑制DPP-4，可以升高内源性GLP-1和GIP的水平 Adapted from Cheng AY, Fantus IG.CMAJ. 2005;172:213–226. 28

  29. 口服降糖药对糖尿病治疗的意义 • 2型糖尿病患者中，仅有15%-30%的患者发病开始时单纯饮食运动疗法可达到满意的血糖控制标准。 • 但是，1年后，这部分中多半的患者血糖逐渐升高，必须在饮食疗法的基础加上口服降糖药才能使血糖控制满意。 • 因此，这意味着在2型糖尿病发病1年后，90%以上的患者必须使用口服降糖药。 现代糖尿病学.上海医科大学出版社.2000. 29

  30. 磺脲类 格列奈类 双胍类 DPP-4抑制剂 α-葡萄糖苷酶 抑制剂 噻唑烷二酮类 30

  31. 磺脲类 1代 如：氯磺丙脲，甲苯磺丁脲 2代 如：格列本脲，格列齐特， 格列齐特，格列喹酮 缓释剂 非磺酰脲类促泌剂 苯甲酸衍生物 如：瑞格列奈 氨基酸衍化物 如：那格列奈 双胍类 如：二甲双胍 噻唑烷二酮类 如：罗格列酮，吡格列酮 -葡萄糖苷酶抑制剂 如：阿卡波糖 DPP–4抑制剂 如：列汀类 胰岛素 常规胰岛素 中效/长效胰岛素 预混胰岛素 胰岛素类似物 速效 长效 固定剂量的复合剂型 如： 格列本脲/二甲双胍格列吡嗪/二甲双胍罗格列酮/二甲双胍 2型糖尿病的治疗选择

  32. 2型糖尿病需要早期治疗 • 诊断为2型糖尿病时: 50%的患者已经伴有并发症1 近50%的细胞功能已经丧失2 • 目前治疗现状: 2/3的患者HbA1c未达标3,4 大部分患者需要多种药物联合治疗才能血糖达标5 1UKPDS Group. Diabetologia 1991; 34:877–890. 2Holman RR. Diabetes Res Clin Prac 1998; 40 (Suppl.):S21–S25.3Saydah SH, et al.JAMA 2004; 291:335–342. 4Liebl A, et al. Diabetologia 2002; 45:S23–S28. 5Turner RC, et al. JAMA 1999; 281:2005–2012.

  33. 积极的控糖治疗：早期联合疗法 饮食和运动 OAD* 单药治疗 OAD 联合治疗 OAD 逐步加量 OAD + 基础胰岛素 10 OAD + 每日多 次胰岛素注射 9 HbA1c (%) 8 7 HbA1c = 7% HbA1c = 6.5% 6 糖尿病病程 *OAD = 口服降糖药

  34. 早期联合治疗潜在的优势 • 早期达到治疗目标 • 减少联合药物或单药加量可能引起的副作用 • 选用作用互补的降糖药物可能带来更大的长期获益 • 使血糖得到长期控制，延缓疾病进程

  35. 早期联合治疗方案 诊断时 HbA1c 9% 饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素 6个月内达到 HbA1c < 6.5%* 的标准 诊断时HbA1c < 9% 饮食和锻炼的同时 应用单一药物治疗 如果三个月后 HbA1c > 6.5%*饮食和锻炼的 同时应用联合 治疗/胰岛素 0 1 2 3 4 5 6 诊断后的月份 *空腹/餐前血浆葡萄糖 < 110 mg/dL (6.0 mmol/L) （如果测量HbA1c不方便） †联合应用作用机制互补的药 Del Prato S, et al. Int J Clin Pract 2005; 59:1345–1355.

  36. 2型糖尿病的胰岛素治疗 • 常规治疗 • 短期治疗 • 强化治疗(MSII.CSII) • 和口服降糖药的联合治疗 • 静脉治疗 胰岛素治疗方法分类

  37. 血糖不达标，则进入下一步治疗 37 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版.

  38. 随着病程进展，2型糖尿病患者β细胞功能进行性衰退随着病程进展，2型糖尿病患者β细胞功能进行性衰退 诊断糖尿病时 β细胞功能降低超过50% β细胞功能(%) N = 376 诊断时间（年） Adapted from UKPDS Group. Diabetes 1995;44:1249 38

  39. 药物治疗最终将从口服药向胰岛素转变 口 服 降 糖 药 物 胰 岛 素 治 疗 药物治疗 39

  40. 60 50 40 需要加用胰岛素的患者(%) 30 20 10 0 1 2 3 4 5 6 需要使用胰岛素的患者 随糖尿病病程的延长而增加 从 UKPDS开始的年数(接受氯磺丙脲治疗的患者) UKPDS提示：在确诊6年后大约50％以上口服磺脲类药物治疗的患者需要联合胰岛素才能够使得空腹血糖控制到<6.0 mmol/L Wright A et al. Diabetes Care 2002; 25:330–336. Lusignan S et al. BMC Family Practice 2005; 6:13. 40

  41. 起始治疗的胰岛素选择 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版. 41

  42. 胰岛素治疗的方案 • 开始胰岛素治疗：口服药联和中效或预混胰岛素 • 根据血糖控制情况及时调整胰岛素剂量和频率 起始治疗 • 当联合治疗效果仍差时，可改为胰岛素强化治疗（每日多次胰岛素注射或胰岛素泵治疗） • 新诊断的2型糖尿病伴有明显高血糖时可以使用胰岛素强化治疗 • 调整胰岛素治疗方案，强化血糖控制 强化治疗 42

  43. 起始基础胰岛素 • 继续口服降糖药物治疗， 联合中效或长效胰岛素睡前注射 • 能减少夜间肝糖原的产生，降低空腹血糖，改善白天口服降糖药的效，从而改善全天的血糖控制 • 每天只注射一次，操作简单，不需要住院，容易接受，依从性好 朱禧星.现代糖尿病学。上海:复旦大学出版社.7:210 43

  44. 基础胰岛素的起始剂量和调节 起始剂量为0.2 U/kg • 如3个月后 • 空腹血糖控制理想，但HbA1c不达标 • 应考虑调整胰岛素治疗方案 • 剂量调节 • 根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量 • 通常每3-5日调整一次剂量 • 根据血糖水平每次调整1-4 U直到空腹血糖达标 中国2型糖尿病防治指南. 2010年版. 44

  45. 优化治疗：NPH胰岛素由每日1次增加为每日2次 45

  46. 2型糖尿病胰岛素的替代治疗 • 即停用口服降糖药改用胰岛素治疗. • 2型糖尿病者铭10-15年治疗特别是不规则的治疗，经常处于高血糖状态，胰岛B细胞功能逐渐下障甚至衰竭致口服降糖药失效，大于30u/日胰岛素治疗仍不能控制血糖的2型糖尿病，说明胰岛功能很差甚至基本衰竭，应像1型对待.

  47. 胰岛素替代治疗的常用方案 • 胰岛素多次注射： 1. 短效＋中效：3短＋2中，3短+1中 2. 速效＋长效：3短＋1长 • 胰岛素泵 • 诺和锐30每日三次 • 预混胰岛素每日两次

  48. 胰岛素强化治疗的适用人群 • 1型糖尿病 • 妊娠：妊娠糖尿病；糖尿病合并妊娠 • 需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病 • 已经使用胰岛素治疗但不能达到目的 • 初诊2型糖尿病血糖较高 • 围手术期 • 感染 • 妊娠 中国 2 型糖尿病防治指南 （2010 年版） 48

  49. 胰岛素强化治疗的禁忌证 • 有严重低血糖危险增加的病人 • 例如: 最近有严重低血糖史者、对低血糖缺乏感知者、Addison氏病、 β阻滞剂治疗者、 垂体功能低下者 • 幼年和高年龄患者 • 有糖尿病晚期并发症者(已行肾移植除外) • 有其它缩短预期寿命的疾病或医疗情况 • 酒精中毒和有药物成瘾者 • 精神病或精神迟缓者 49

  50. 强化治疗的方案 胰岛素 口服药+胰岛素 口服药联合治疗 生活方式改变 饮食，运动，口服药单药治疗 • 方案 • 增加服药数量 • 增加服药频率 • 增加或修正胰岛素治疗 50

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