Morte programmata come evento chiave dello sviluppo del sistema nervoso (“la buona morte”)

1. “Once development was ended, the fonts of growth and regeneration of axon and dendrites dried up irrevocably. In the adult centers, the nerve paths are something fixed, and immutable: everything may die, nothing may be regenerated” Santiago Ramon y Cajal, 1928

2. Morte programmata come evento chiave dello sviluppo del sistema nervoso (“la buona morte”) Fattori di crescita del tessuto nervoso (nerve growth factor): prima ipotizzato, quindi isolato Carenza di fattori trofici come causa di morte dei neuroni (dalla “buona morte” dello sviluppo alla “cattiva morte” della demenza di Alzheimer Embrione di pollo Espianto di tessuto (scg)

3. nata nel 1909 a Torino. Entrata alla scuola medica di Levi all'età di vent'anni, si laurea nel 1936. Compagni di laboratorio Salvator Luria e Renato Dulbecco • nel 1938 emigra in Belgio insieme a Giuseppe Levi • rientra in Italia, e allestisce un laboratorio casalingo (“un ago da cucito come bisturi, l’embrione di pollo come tool speriementale…. E poi si mangiava!”) • '43 approda a Firenze, dove vivrà in clandestinità per qualche anno, prestando fra l'altro la sua collaborazione come medico volontario fra gli Alleati • ‘45 riceve un'offerta difficilmente rifiutabile da Victor Hamburger, Dipartimento di Zoologia della Washington University (St. Louis, Missouri). • Ii suoi primi studi (risaliamo agli anni 1938-1944) sono dedicati ai meccanismi di formazione del sistema nervoso dei vertebrati. Vi soncorrono le profonde conoscenze di embriologia di Hamburger e le profonde conoscenze sul sistema nervoso di RLM • nel 1951-1952 scopre il fattore di crescita nervoso noto come NGF, che gioca un ruolo essenziale nella crescita e differenziazione delle cellule nervose sensoriali e simpatiche • nel 1986 le viene conferito il Premio Nobel per la Medicina (con Stanley Cohen). Nella motivazione del Premio si legge: "La scoperta del NGF all'inizio degli anni ‘50 è un esempio affascinante di come un osservatore acuto possa estrarre ipotesi valide da un apparente caos. In precedenza i neurobiologi non avevano idea di quali processi intervenissero nella corretta innervazione degli organi e tessuti dell'organismo"

4. 1940: lavoro di Hamburger sullo sviluppo del sistema nervoso di pollo: In animali sottoposti ad amputazione degli abbozzi di ala a 3 giorni non si osservano motoneuroni Hamburger: I neuroni non riescono a formarsi RLM + Levi (1943): I neuroni si formano e poi muoiono (time-course experiment) 1945: Hamburger invita RLM nel suo laboratorio 1947: definitiva dimostrazione della morte cellulare nello sviluppo del sistema nervoso (oggi “apoptosi”) “muoiono i neuroni programmati per raggiungere un certo bersaglio, quando questo viene eliminato. Quindi il bersaglio rilascia qualche sostanza che determina la sopravvivenza”

5. Sviluppo e apoptosi, la formazione degli arti

6. 1948: Bueker innesta S180 in embrioni di pollo. L’innesto veniva raggiunto da un gran numero di fibre nervose emergenti dai gangli vicini all’innesto RLM ripete l’esperimento, descrivendolo molto più dettagliatamente Beuker: I neuroni hanno più tessuto su cui espandersi RLM: Il tumore rilascia un fattore che aumenta l’estensione neuritica 1951: comunicazione alla NY Ac Science: S180 su membrana corioallantoidea (nessun contatto tumore-gangli) Rio de Janeiro: exp in vivo 1953: ritorna a San Louis e inizia a lavorare con il biochimica S.Cohen 1954: il veleno dei serpenti è 1000x più potente di S180, quindi fonte più ricca 1958: gh salivari di topo: viene estratto NGF 1959: Ab anti-NGF

7. publication’s record 1500 NGF trkA receptor 1000 “widening” NGF insulin (x10) number 500 June NGF receptors 0 2000 1951 1954 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Nobel price

8. La sopravvivenza dei neuroni è legata alla loro corretta funzione “informazionale” Normal anatomical relationships among presynaptic and sympathetic neurons and a target tissue; the latter provides necessary tropohic factors (e.g., NGF).

9. Nerve growth factor is a retrograde survival  factor.  NGF (red dots) is bound by receptors on the blue cell and is retrogradely transported down its axon to the cell body where it affects cell growth, differentiation, and transcription of other genes. After binding, the receptor/ligand complex is internalized in a vesicle within the axon terminal.  These endocytic vesicles are transported on microtubules to the cell body where NGF disassociates from its receptor and can affect transcriptional machinery and cellular differentiation.

10. The cellular actions of growth factors (NGF, BDNF, NT-3, NT-4) are mediated by specific cell surface receptors. The high affinity NGF receptor is a tyrosine kinase that confers the biological activity of NGF to cells by acting through downstream signalling processes that eventually involve alterations in gene transcription (NGF-mediated activation of trkA and Ras induces neuronal differentiation and neurite extension) 

11. Demenza di Alzheimer: una malattia “extracellulare”