第十四章

第十四章 抗生素

[ 概况 ] • 抗生素是青霉素、链霉素、四环素、红霉素等一类化学物质的总称，是生物包括微生物、植物、动物在代谢过程中所产生的，能在低微浓度下有选择性地抑制或影响其它生物机能的有机物质。 • 抗菌谱：抗生素所能抑制或杀灭微生物的范围及其所需的剂量，称为该种抗生素的抗菌谱。

抗生素的主要来源是生物合成（发酵），也可通过化学全合成和半合成方法制得。1929年Fleming发现青霉素，形成第一个开发天然抗生素的高潮，并于1940年上市，为临床使用的第一个抗生素。20世纪60年代以后是半合成抗生素的时代。 1959年从青霉素发酵液中分离得到6-氨基青霉烷酸（6-APA）以及从头孢菌素C获得7-氨基头孢烷酸（7-ACA），加之可以从6-APA合成7-ADCA，为新一代半合成

青霉素及头孢菌素的研究和开发提供必要的基础，出现了一大批半合成β-内酰胺类抗生素。与此同时，几乎所有类型的天然抗生素都有半合成品上市。1981年氨曲南问世，是第一个用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，它标志着β-内酰胺类抗生素的又一新发展。抗生素种类繁多，结构复杂，有关抗生素分类多种多样，有根据抗生素的产生菌来分类，青霉素及头孢菌素的研究和开发提供必要的基础，出现了一大批半合成β-内酰胺类抗生素。与此同时，几乎所有类型的天然抗生素都有半合成品上市。1981年氨曲南问世，是第一个用于临床的单环β-内酰胺类抗生素，它标志着β-内酰胺类抗生素的又一新发展。抗生素种类繁多，结构复杂，有关抗生素分类多种多样，有根据抗生素的产生菌来分类，

H CH3 S CONH C N N N H2N O SO3H O C(CH3)2 COOH 对革兰阴性菌（包括绿脓杆菌）作用强；对各种β内酰胺酶稳定，能透过血脑屏障，用于呼吸道、尿路软组织等感染和败血症治疗氨曲南

有按抗生素的抗菌谱进行分类，本教材按抗生素的化学结构特征来进行分类。这样可以对抗生素的化学特性、理化性质有所了解，从而对其进行结构修饰，寻找新的半合成抗生素，扩大临床应用知识而服务。有按抗生素的抗菌谱进行分类，本教材按抗生素的化学结构特征来进行分类。这样可以对抗生素的化学特性、理化性质有所了解，从而对其进行结构修饰，寻找新的半合成抗生素，扩大临床应用知识而服务。

[应用] 1.抑制病原菌生长—治疗细菌感染性疾病。 2.抗肿瘤--肿瘤化学治疗 3.免疫抑制和刺激植物生长作用—医疗、农业、畜牧和食品工业。

第一节 β-内酰胺类抗生素 β-内酰胺类抗生素是指分子中含有由四个原子组成的β-内酰胺环的抗生素。这类抗生素可分为：青霉素类单环β-内酰胺类、头孢菌素类 β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺环是该类抗生素化学性质不稳定的结构因素,也是该类抗生素发挥生物活性的必需基团。

一、青霉素及半合成青霉素类 （一）结构通式和结构特点

青霉素类化合物的母核是由β内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成。其母核(6-APA)可看成是由两个氨基酸（半胱氨酸和缬氨酸）组成的二肽，母核结构中有3个手性碳原子，其立体构型为青霉素类化合物的母核是由β内酰胺环和五元的氢化噻唑环并合而成。其母核(6-APA)可看成是由两个氨基酸（半胱氨酸和缬氨酸）组成的二肽，母核结构中有3个手性碳原子，其立体构型为 2S，5R，6R

（二）半合成青霉素发展 青霉素是霉菌属的青霉菌所产生的一类抗生素的总称。共有七种，以青霉素G和青霉素V效用好，青霉素在长期临床应用中，不断暴露出许多缺点：对酸不稳定，不能口服；抗菌谱窄（G+），易产生耐药性；有严重的过敏反应。为了克服青霉素的这些缺点，对青霉素G6位酰胺侧链进行改造，得到耐酸、耐酶、广谱的半合成青霉素。

1、耐酸青霉素（吸电子基） 从青霉素V的结构在其侧链酰胺的α碳上多一个电负性较强的氧原子，由于吸电子诱导效应，阻碍了青霉素在酸性条件下电子转移而产生的酸分解反应得到启发，合成了一系列耐酸可口服的苄青霉素类，如非萘西林等。

CH3 S OCH2 C NH CH3 N COOH O O 青霉素 V

2、耐酶耐酸青霉素（空间位阻） • 从三苯甲基青霉素对青霉素酶稳定（空间位阻，阻碍了酶与青霉素作用保护了β内酰胺环）得到启发，合成了一系列位阻大的类似物，如氟氯西林等。

O CH3 S ( )3 CC NH CH3 N COOH O 三苯甲基青霉素

3、广谱青霉素（特点：侧链上带有-NH2） • 从阿地西林（青霉素N含有D—氨基己二单酰胺侧链，对G+作用弱，G-菌作用较强）得到启发，发现了抗G+G-菌有效的氨苄西林，但口服效果差，为了提高口服效果，合成了羟氨苄青霉素（阿莫西林），口服有效。

CH3 S O O (CH2)3 C NH O C CH CH3 N NH3 COOH O O O 青霉素 N

4、用羧基和磺酸基代替氨基，得到了磺苄西林、替卡西林，G+G-菌有效，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用。替莫西林对β内酰胺酶高度稳定，对各种G-菌作用强，对G+无效，是T1/2最长的青霉素类药物。4、用羧基和磺酸基代替氨基，得到了磺苄西林、替卡西林，G+G-菌有效，对绿脓杆菌和变形杆菌也有较强的作用。替莫西林对β内酰胺酶高度稳定，对各种G-菌作用强，对G+无效，是T1/2最长的青霉素类药物。

S CH2 C NH N COOH O O （四）典型药物 1.青霉素（苄青霉素，青霉素G）

①游离的青霉素是一有机酸，不溶于水，临床上常用其钾盐或钠盐以增强其水溶性。①游离的青霉素是一有机酸，不溶于水，临床上常用其钾盐或钠盐以增强其水溶性。 ②青霉素钾盐或钠盐水溶液在室温下不稳定，易分解。临床上通常用本品钠盐或钾盐的粉针剂。 ③影响稳定性因素：内因：结构中四元β内酰胺环和吸湿性。

水解过程：a、碱催化水解（β内酰胺酶、醇），生成青霉酸，此反应定量进行，可用标准酸滴定过量的碱，用于含量测定。遇醇或胺时，发生类似反应，生成青霉酰胺和青霉酸酯，均失效。水解过程：a、碱催化水解（β内酰胺酶、醇），生成青霉酸，此反应定量进行，可用标准酸滴定过量的碱，用于含量测定。遇醇或胺时，发生类似反应，生成青霉酰胺和青霉酸酯，均失效。外因：温度、湿度、溶液的pH值、氧化剂、醇、青霉素酶、重金属离子

b、酸催化水解 在酸性溶液中，质子进攻桥头状凸起的氮，发生分子内重排。在稀酸溶液中（pH4.0)室温条件下，重排生成青霉烯酸；在强酸溶液中（ pH2.0 ）室温条件下，重排生成青霉二酸；在强酸并加热条件下，发生裂解，生成青霉胺和青霉醛。

水解过程

[用途]为治疗革兰阳性菌感染首选药物。缺点是对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。因此临床应用中需严格按要求进行皮试后再用。[用途]为治疗革兰阳性菌感染首选药物。缺点是对某些病人易引起过敏反应，严重时会导致死亡。因此临床应用中需严格按要求进行皮试后再用。 ⑤青霉素的钠盐或钾盐在血清中的半衰期只30分钟。为了延长青霉素在体内的作用时间，可将青霉素和丙磺舒合用，以降低青霉素的排泄速度，也可将青霉素和分子量较大的胺制成难溶性盐，如普鲁卡因青霉素，也可将青霉素的羧基酯化，使在体内缓慢释放青霉素。

S CH C NH N NH2 COOH O O 2. 氨苄西林 6-[D-（-）-2-氨基-苯乙酰氨基）青霉烷酸三水合物

[性质] ①本品有无水物和三水合物两种形式存在，市售的是三水合物。 ②本品的钠盐有引湿性，易溶于水，略溶于乙醇。 ③本品侧链为苯甘氨酸，有一手性碳原子，临床用其右旋体，其构型为R-构型。 ④本品为两性化合物，其侧链具有α-氨基酸的性质，与茚三酮试液作用显紫色，加热后显红色。

[用途]本品为第一个用于临床的广谱青霉素 ⑤本品水溶液不稳定，一方面会发生青霉素的各种分解反应，另一方面室温放置发生聚合反应，葡萄糖、山梨醇和葡聚糖在碱性条件下能加速氨苄青霉素的分解，生成吡嗪2，5-二酮的衍生物。

H S HO C C NH ·3H2O N NH2 COOH O O 3、阿莫西林（羟氨苄青霉素）

[结构特点] 结构与氨苄西林相似，只是在苯环对位多一个羟基而已。 • [性质] • 1、结构中有酸性的羧基，弱酸性的酚羟基，碱性的氨基为两性化合物。 • 2、本品的水溶液在pH6时较稳定，由于含有酚-OH，所以，能与三氯化铁反应呈色。其他性质同氨苄西林。 [用途] 可囗服的广谱抗生素

作用机制:抑制细菌细胞壁合成 青霉素过敏反应机制:P156 1.常见的青霉素过敏反应过敏性休克、荨麻疹、血管神经性水肿 2.产生过敏反应原因: P156 外:青霉噻唑酸内: β-内酰胺开环后形成的聚合物 3.提高青霉素用药安全途径---降低聚合物生成

A型题 1. 青霉素G钠在室温酸性情况下分解破坏 A. 分解为青霉胺和青霉醛 B. 6-氨基上酰基链水解 C. β-内酰胺环水解开环 D. 发生分子重排生成青霉二酸和青霉烯酸 E、钠盐被中和为游离羧酸 √

A型题 2、青霉素G在氢氧化钠溶液中加热生成 A、青霉胺和青霉醛 B、6-氨基青霉烷酸 C、β-内酰胺环开环的产物 D、青霉素二酸钠盐 E、青霉素G钠 √

CH CH CH CH CH CH CH 3 3 3 3 3 3 3 S S S N N N O O O O O O C-NH- C-NH- C-NH- -OCH- COOH COOH COOH （ -）-C- 3 -CH- NH 2 B型题耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素 A C B

型题 1、氨苄青霉素可发生下列什么变化 A、在碱性溶液中生成青霉胺和青霉醛 B、在碱性溶液中遇糖类生成吡嗪2，5-二酮衍生物 C、在酸性溶液中加热生成青霉胺和青霉醛 D、与茚三酮试液作用显紫色 E、与碱性酒石酸铜试液显紫色 √ √

第十四章

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