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Hiperprolactinemia

Hiperprolactinemia. Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL MARZO 2011- FEBRERO 2013. Acción de la prolactina.

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Presentation Transcript

  1. Hiperprolactinemia Presenta: Dr. Pedro A. Ponce B. Profesor titular: Dr. Héctor S. Godoy M. Profesor adjunto: Dr. Alfredo Ulloa-Aguirre CURSO DE SUBESPECIALIDAD EN BIOLOGIA DE LA REPRODUCCION HUMANA HOSPITAL ANGELES DEL PEDREGAL MARZO 2011- FEBRERO 2013

  2. Acción de la prolactina Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Mama Secreción de gonadotropinas Ovario Testículos Corteza suprarrenal Hueso

  3. Acción de la prolactinaMama • Desarrollo mamario • Producción proteína de la leche • Antes del término del embarazo: • ↑Estrógenos ↓PRL • Posterior al parto: • ↓Estrógenos ↑PRL • Supresión con bromocriptina: - Rápido cese de la producción Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  4. Acción de la prolactinaMama • Observaciones en ratones: • KO gen PRL • KO PRLr • No lactancia Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  5. Galactorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Persistencia 1 año post-parto • Ausencia de embarazo • Incidencia: 1-45% • Definición y clasificación • + Amenorrea

  6. Galactorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • *27,9%(galactorrea + eumenorrea) = ↑PRL • Eumenorreicas: 5-10 % con galactorrea • 90% con PRL normal • ↓PRL ↓lactancia * Publicaciones de series (14)

  7. Acción de la prolactina Gonadotropinas • El efecto de los niveles de PRL en la secreción • KO gen PRL y PRLr: (ratones) • Esterilidad • Trastornos menstruales • KO PRLr: • ↓Folículos, ↓ovocitos, ↓% fertilización, ↓progresión del blastocisto, ↓implantación. • ↓Progesterona ↓estradiol.

  8. Acción de la prolactina Gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Bromocriptina: PRL hasta 5 ng/ml. • FSH y LH • ↑Estradiol : fase folicular (3 días) • ↓Progesterona : fase lútea

  9. Acción de la prolactina Gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Hiperprolactinemia: • Supresión LH: ↓amplitud ↓frecuencia • Menopausia: Previene el ↑gonadotropinas • PRL ↓con bromocriptina: ↑gonadotropinas y bochornos.

  10. Acción de la prolactina Gonadotropinas Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Supresión de gonadotropinas: • Acción hipotalámica ( GnRH) • Inhibición: receptores de PRL en células neuronales hipotalámicas. • GnRH (niveles vasos porta): ↓ • Pérdida de retroalimentación positiva con estrógenos en la secreción de gonadotropinas

  11. Acción de la prolactinaOvario • Hormona luteotrófica(ratas) • ↓PRL = Progesterona en células granulosa humana. Mc Natty et al. • PRL activa beta- hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 2. • Bromocriptina para ↓PRL normales : • ↓Progesterona ⇾ ⤓ Fase lútea* * Hiperprolactinemia

  12. Acción de la prolactinaOvario Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • ↑PRLs : 100 ng/ml • ↑PRLaf • ↓FSHaf • ↓Estradiol(af) • ↓células de la granulosa • Supresión de la aromatasa

  13. Acción de la prolactinaOvario Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • PCOs: • ↑PRL (19-50%) • Bromocriptina: ↓Testosterona, ↓ LH y ciclos ovulatorios.

  14. Acción de la prolactinaOvario: Amenorrea Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Amenorrea primaria por ↑PRL: • Falla en el desarrollo de caracteres sexuales • No galactorrea: ↓Progesterona y estrógenos • Macroadenomas

  15. Acción de la prolactinaOvario: Fase lútea corta Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Primera interferencia en el eje por hiperprolactinemia Sugiere cuerpo lúteo deficiente : ↓progesterona

  16. Acción de la prolactinaOvario: Infertilidad • 1/3 con ↑PRL * • Amenorrea y galactorrea*: • 5/22 ↑PRL : NO • Tx. ↑fertilidad. * 113 pacientes con infertilidad • Supresión de gonadotropinas y anovulación. * Estudio con 367 pacientes por infertilidad.

  17. Acción de la prolactinaOvario: Infertilidad • ↓Líbido y orgasmo • Bromocriptina • Hiperprolactinemia transitoria - 1 ó 2 días. • Bromocriptina Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  18. Acción de la prolactinaTestículo • KO PRLr(ratas): • 50% fértiles • 50% parcialmente fértiles e infértiles • Conducta sexual normal • Espermatogénesis normal • KO gen PRL: • Totalmente fértiles • Testosterona sérica normal • Testosterona testicular normal • ↓LH sérica • ↓Secreción FSH y LH pituitaria • ↓Peso : vesículas seminales y próstata ventral.

  19. Acción de la prolactinaTestículo • En hombres sanos la supresión con bromocriptina de PRL normales: (8 semanas) • ↓Testosterona basal • ↓Testosterona inducida (hCG) • Rol fisiológico de la PRL en la producción de T. • Semen humano: • ↑↑PRL • Estimula: • Adenilciclasa • El uso de fructosa • Glucolisis • Oxidación de glucosa

  20. Acción de la prolactinaTestículo Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Hiperprolactinemia crónica: • Impotencia y ↓líbido (90%) • Galactorrea (10-20%): Prolactinoma

  21. Acción de la prolactinaTestículo • Hiperprolactinemia: • ↓secreción pulsátil de LH y FSH • ↓Testosterona sérica o normales bajos • En tratamiento con cabergolina: • Normalización de testosterona (2/3) • Normalización de la función eréctil 60%. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  22. Acción de la prolactinaTestículo • Hiperprolactinemia: • La respuesta a estimulación con hGC puede mejorar al normalizarse los niveles de PRL • El total y la movilidad de los espermatozoides están disminuidas. (↑formas anormales).* • Estructura alterada en las células de Sertolli • Alteración en las paredes de túbulos seminíferos * No siempre se normalizan con PRL y Testosterona normal

  23. Acción de la prolactinaTestículo Impotencia sexual Infertilidad Hiperprolactinemia en 1 al 5%.* • Hiperprolactinemia en 2 al 25 %.* * Esta justificado por el bajo costo de la PRL y su tratamiento. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  24. HIPERPROLACTINEMIA

  25. Medicamentos • Psicoactivos (antipsicóticos): • Fenotiazidas - butirofenonas • Bloqueadores de DAr: ↑PRL = 100 ng/ml. (365ng/ml)* • Suspensión: 48-96 hrsPRLsnl. • NO ↑PRL : quetiapine, olanzapine y aripiprazole. • Antidepresivos tricíclicos: ↾ PRL en 25% • Inhibidores MAO: ↾ PRL

  26. Medicamentos • Antidepresivos: nefazodone, bupropion, venlafaxine, trazodone, litio. • NO ↑PRL • Opioides crónicos: • ↾ PRL • Trastornos menstruales • Cocaína: - ↾ PRL

  27. Medicamentos Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Antihipertensivos: • Alfa-metildopa: inhibición L-aromaticamnioaciddecarboxylase ( L-dopa → DA) + falso transmisor ↓ DA. • Verapamil: ↑PRL y ↑TRH→↑PRL. Bloqueo hipotalámico DA. • NO ↑PRL: dihydropyridines y benzothiazepinas.

  28. Stress Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. Stress psicológico Ejercicio Hipoglicemia * Pseudociesis: ↓PRL → psicoterapia

  29. Enfermedad renal • Mujeres: 73-91% ↑PRL • Hombres: 25-75% ↑PRL • Aclaramiento renal PRL↓ • Bromocriptina: ↓PRL • ¼ x sin diálisis: PRL (25-100 ng/ml.) • Metildopa/metoclopramida: PRL (2000 ng/ml.) • Transplante: ↓PRL

  30. Cirrosis • Alcohólica: • PRLb ↑(16-100%) • No alcohólica: • 5 al 13% • Encefalopatía hepática: • 50% - Defecto en DA hipotalámico

  31. Hipotiroidismo • Primario: • ↿ PRL (40%) • > 25 ng/ml. (10%) • ↑TRH→↑lactotrófos (TRH): ↑PRL • ↑VIP (vaso intestinal peptide) : PRFs • L- thyroxine: • PRL nl. • ↓tamaño pituitaria (hiperplasia tirotrófo)

  32. Estimulación neurogénica • Estimulación mamaria: sexual o lactancia • Reflejo por vías aferentes neuronales → espina dorsal • Lesiones torácicas y espina cervical: galactorrea • Mastectomías, piercingdel pezón, toracotomías y lesiones de espina dorsal crónicas. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  33. Insuficiencia suprarrenal Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Glucocorticoides: • Efecto supresor en transcripción gen PRL y PRLs • Casos raros: - PRL↓: glucocortidoides.

  34. Secreción ectópica de prolactina • Muy raro • Carcinoma renal • Gonadoblastoma • Teratomas • NO screening: coincidencia con tumor. Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  35. Enfermedad del tallo hipotalámico-pituitario • Mecanismos neuroendocrinos de control de PRL • ↑PRL : desinhibición del tono DA (lactotrófos) • TSH ACTH: normal • Sección total del tallo: • PRL menor que aquellos con sección parcial • Actividad DA Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  36. Hiperprolactinemia idiopática • Sin causa específica • Pequeños prolactinomas indetectables • Disfunción regulatoria hipotalámica • 1/3 →→ PRL nl. • 10-15% →→↑PRL (> 50% PRLb) • →→ PRL ⇕ Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009.

  37. Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia • Secreción episódica • Mínima elevación requiere confirmación • Historia clínica – examen físico, química sanguínea, función tiroidea y prueba de embarazo. • Examen radiológico : masa • MRI gadolinium • CT contraste I.V.

  38. Prueba clínica para pacientes con hiperprolactinemia • Prolactinomas: • Correlación : PRL vs Tumor (tamaño) • Microprolactinomas: < 250 ng/ml. • Macroadenomas: Dilución 1:100 • Test de estimulación / supresión: • NO específico • Diagnóstico diferencial • PRL

  39. Prolactinomas Hiperprolactinemia

  40. Clasificación y epidemiología • Microadenomas: < 10 mm de diámetro • Mujeres • Macroadenomas: > 10 mm de diámetro • Hombres • Extensión extraselar* • PRL = tamaño del tumor • Adenomas pituitarios: • Prolactinomas : - Incidencia : 6-10 / millón - Prevalencia: 60-100 / millón

  41. Historia natural Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Autopsia: • 11% sin sospecha • PRL inmunohistoquímica: • 40% con tinción positiva • 99.97% microadenomas

  42. Historia natural Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Prolactinomas no tratados: (139 pacientes) • 8 años • 9(6.5%) con crecimiento tumoral • Falsos positivos y negativos con politomografía • ACOs • Histología: Ki-67 (MIB-1) proliferación celular • Expresión alterada: moléculas de adhesión, metaloproteínasas de la matriz, componentes extracelulares de la matriz.

  43. PatogénesisCrecimiento del tumor Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Defecto primario en la regulación hipotalámica PRL: • Defecto en el tono dopaminérgico • De novo: • Desorden intrínseco por mutación de una célula • Proliferación monoclonal • Cambios en la función hipotalámica son 2rios.

  44. Patología • Invasión a tejidos locales • Benignos • Malignidad (40 casos) • Tumores secretores de prolactina: • Otras hormonas : PRL + GH • GH : 25-40% + PRL • Acidophilstemcell adenoma

  45. Patología • Acidophilstemcell adenoma • Células irregulares y elongadas, núcleos irregulares, mitocondrias grandes. • ↑PRL ↥ GH • Anormalidades menstruales, galactorrea, ↓líbido o impotencia • Fenotipo acromegaloide • Macroadenomas de vida corta

  46. Patología Molitch, ME in Prolactin in Human Reproduction. Yen and Jaffe´s REPRODUCTIVE ENDOCRINOLOGY. PHYSIOLOGY, PATOPHYSIOLOGY , AND CLINICAL MANAGMENT, Chapter 3, pág: 57-78. 6TH EDITION. Saunder y Elsevier 2009. • Otras combinaciones • PRL + ACTH • PRL + TSH • PRL + FSH • Origen monoclonal (prolactinomas puros)

  47. Efecto de masa local • Macroadenomas • Tamaño y extensión extraselar • Campos visuales : compresión quiasma óptico • Extensión supraselar • Hemianopsia bitemporal → defectos cuadránticos parciales pequeños → escotómas • Igual a otros tumores.

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